近日，美國馬里蘭州貝塞斯達(dá)國立衛(wèi)生研究院過敏和傳染病研究所疫苗研究中心的科學(xué)家JohnR.Mascola在Nature生物技術(shù)（Biotechnology）發(fā)表了他們在過去18個月在疫苗領(lǐng)域的最新研究。

文中提到呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗已在一期臨床研究中進(jìn)行了測試，為基于結(jié)構(gòu)的疫苗設(shè)計提供了關(guān)鍵的概念證明。

呼吸道合胞病毒是一種RNA病毒，屬副粘液病毒科。該病毒經(jīng)空氣飛沫和密切接觸傳播。多見于新生兒和6個月以內(nèi)的嬰兒。潛伏期3～7日。嬰幼兒癥狀較重，可有高熱、鼻炎、咽炎及喉炎，以后表現(xiàn)為細(xì)支氣管炎及肺炎。少數(shù)病兒可并發(fā)中耳炎、胸膜炎及心肌炎等。成人和年長兒童感染后，主要表現(xiàn)為上呼吸道感染。呼吸道合胞病毒也是嬰幼兒和老年人呼吸系統(tǒng)疾病和死亡的主要因素。

文章中提到20世紀(jì)60年代早期，使用滅活病毒疫苗開發(fā)呼吸道合胞病毒疫苗的初步嘗試沒有成功，不幸的是，這種疫苗的失敗阻礙了呼吸道合胞病毒疫苗幾十年的發(fā)展，直到最近對病毒表面融合糖蛋白（F）的結(jié)構(gòu)和功能的了解才揭示了這個問題。RSVF是亞穩(wěn)態(tài)蛋白，會觸發(fā)人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體，介導(dǎo)病毒進(jìn)入。然而，它在感染細(xì)胞前呈現(xiàn)一種形狀，感染過程中重新排列成融合后的形式。命運(yùn)多舛的RSV滅活疫苗和其他一些最近的候選疫苗主要含有感染后的糖蛋白。感染前的糖蛋白原子級結(jié)構(gòu)為如何將蛋白質(zhì)穩(wěn)定在更具免疫相關(guān)性的構(gòu)象中提供了關(guān)鍵信息，從而使穩(wěn)定的重組蛋白在其感染前構(gòu)象中得以表達(dá)。如果免疫系統(tǒng)遇到帶有第一個形狀的糖蛋白的RSV病毒，它就會產(chǎn)生強(qiáng)有力的抗體。但是如果蛋白質(zhì)是第二種形狀，就會產(chǎn)生更少的抗體，而且它們不是很有效。用傳統(tǒng)方法生產(chǎn)RSV疫苗通常會導(dǎo)致第二種形式的F蛋白和較差的抗體反應(yīng)。

此前Science發(fā)布了一篇文章，提到美國國家過敏和傳染病研究所疫苗研究中心(VRC)的BarneyGraham和PeterKwong以及曾在VRC擔(dān)任博士后研究員、現(xiàn)為德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校(UTAustin)副教授的McLellan，率先開發(fā)了候選疫苗DS-Cav1（單次注射穩(wěn)定的RSVF疫苗，稱為DS-CAV1）。在健康成人中預(yù)先存在的中和抗體的滴度提高了10倍以上。正如預(yù)期的那樣，中和抗體優(yōu)先于蛋白質(zhì)的融合前糖蛋白特異性表面上的非靶向表位。該疫苗誘導(dǎo)的血清中和抗體的滴度在一定范圍內(nèi)可能介導(dǎo)保護(hù)作用，值得注意的是，除了作為可溶性蛋白表達(dá)外，DS-Cav1疫苗還可以排列在一個高度免疫原性的自組裝納米粒子上，該納米粒子顯示20個高度穩(wěn)定的感染前糖蛋白分子，這預(yù)示RSV疫苗的開發(fā)是有效的。

在國內(nèi)，此前中國科學(xué)院武漢病毒研究所發(fā)布公告，武漢病毒所肖庚富研究組也針對這種糖蛋白在呼吸道合胞病毒疫苗方面取得了重要進(jìn)展。在本項研究中，肖庚富研究組將RSVF蛋白基因與小鼠IgG2a抗體Fc段基因融合并在哺乳動物細(xì)胞中表達(dá)，其產(chǎn)物F-Fc為一種六聚體形式，能夠與識別融合前表位的抗體高效結(jié)合。F-Fc滴鼻免疫，通過FcRn傳遞，在小鼠肺部誘發(fā)高滴度抗體；通過與FcγR結(jié)合和抗原遞呈，產(chǎn)生偏向Th1型的細(xì)胞免疫。攻毒保護(hù)試驗證實F-Fc免疫顯著降低小鼠肺部病理損傷并清除病毒，為最終研制抗RSV疫苗并防控嬰幼兒肺炎等提供了新的思路。

上個月，長春高新發(fā)布公告，稱公司與美國CyanVac公司共同簽署《股東協(xié)議》。長春高新擬與美國CyanVac公司共同設(shè)立新的合資公司研發(fā)呼吸道合胞病毒疫苗。本次投資完成后，合資公司將獲得美國CyanVac公司呼吸道合胞病毒疫苗在除中國外的世界范圍內(nèi)的權(quán)益并實施疫苗的研制開發(fā)。

呼吸道合胞病毒疫苗是世界醫(yī)學(xué)領(lǐng)域亟待攻克的難題。各個國家的科學(xué)家們都在不斷地研究尋求突破，現(xiàn)在DS-Cav1疫苗已經(jīng)進(jìn)入臨床測試階段，正在進(jìn)一步商業(yè)化開發(fā)中。未來產(chǎn)品一旦成功上市，將滿足全球?qū)粑篮习《疽呙绲木薮笮枨蟆?

參考來源

1.https://www.nature.com/articles/s41577-019-0243-3

2.https://science.sciencemag.org/content/365/6452/505

3.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166354218305400?via%3Dihub

4.武漢病毒所肖庚富研究組在呼吸道合胞病毒疫苗研究方面取得重要進(jìn)展

5.長春高新(000661):與美國公司共同投資設(shè)立呼吸道合胞病毒疫苗項目合資公司