鮮衣怒馬少年時，醫(yī)藥江湖專欄識。

天下風云出我輩，一入江湖歲月催。

王圖霸業(yè)談笑中，不勝人生一場醉。

藥品銷售TOP10的榜單，猶如武俠江湖中的華山論劍、科研界里的諾貝爾獎、影視圈的奧斯卡紅毯，充滿了刀光劍影，激烈角逐下只有能者居之。

本文以全球知名數(shù)據(jù)分析公司GlobalData發(fā)布的《2025年全球最暢銷藥物預測》報告為準，介紹各藥物靶點、領適應癥在全球以及中國的競爭格局。

表1. 2025年藥物預測全球TOP10

整理自藥渡數(shù)據(jù)庫和GLOBALDATA官網(wǎng)

01、Keytruda、Opdivo（04）

PD-1抑制劑憑借臨床療效的巨大突破：一旦奏效，患者能夠長期存活，有望做到腫瘤的治愈。自問世以來，PD-1抑制劑的臨床適應癥進展就備受矚目，市場暗潮涌動的爭斗更是大家津津樂道的話題。

2019年10月29日，默沙東公布的第三季度業(yè)績報告顯示，K藥2019年前三季度的銷售額為79.73億美元，全年銷售額有望突破110億美元，市場上春風得意。

而O藥與之相比則顯得相形見絀：O藥2019年前三季度的銷售額為54.41億美元，美國市場更是出現(xiàn)了負增長。昔時寇，盡王侯，空弦斷翎何所求？曾經(jīng)引領風騷的O藥看著K藥摧枯拉朽的增長，估計也是唏噓不已。

從默沙東官網(wǎng)之前公布的數(shù)據(jù)來看，K藥全球銷售的60-65%來自于肺癌，NSCLC作為腫瘤領域的必爭之地，決定了PD-(L)1單抗的興衰成敗。

K藥無論在NSCLC單藥一線用藥或者是聯(lián)合化療一線用藥都形成了牢不可控的優(yōu)勢：

√單藥用于一線NSCLC，(TPS ≥50%) (Keynote-024 )

√單藥用于一線NSCLC，(TPS ≥1%) (Keynote-042 )

√聯(lián)合培美曲塞&卡帕用于NSCLC非鱗癌，不考慮PD-L1表達情況(Keynote-189)

√聯(lián)合卡鉑&紫杉醇用于NSCLC鱗癌，不考慮PD-L1表達情況(Keynote-407)

圖1. FDA批準用于NSCLC治療的PD-(L)1單抗

而與之對應的，O藥在CheckMate-026和CheckMate-227P2的折戟沉沙，錯失了NSCLC一線的大好良機。唯一值得慶幸的是，2019年ESMO會議上，O藥+伊匹木單抗III期臨床大獲成功，無論是PD-L1陽性或者陰性都顯著獲益。BMS在生物標志物PD-L1和TMB兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)，終于找到了合適的臨床方案。O藥在經(jīng)歷幾年風雨過后，NSCLC市場早已物是人非：羅氏的T藥和阿斯利康的I藥早已虎視眈眈，先后獲批一線NSCLC鱗癌與不可手術(shù)III期NSCLC輔助治療。

從獲批適應癥來看，截止2019年11月，K藥共獲批15個瘤種，21個適應癥，力壓O藥成為了臨床使用最為廣泛的PD-1抑制劑。O藥自從2018年8月拿下了SCLC三線后基本上顆粒無數(shù)，在多個適應癥都以失敗告終：SCLC二線、肝癌一線……

表2. K藥獲批的適應癥

整理自藥渡數(shù)據(jù)庫

國內(nèi)PD-(L)1單抗市場，百濟神州的替雷利珠單抗即將成為國內(nèi)第六家、全球第十家上市的PD-(L)1單抗，霍奇金淋巴瘤結(jié)束了審批階段，尿路上皮癌處于NDA階段。

根據(jù)市場內(nèi)幕消息，國內(nèi)PD-(L)1單抗預計在70-80億左右，恒瑞與默沙東20億元左右，其他三家10億左右。K藥憑借一線NSCLC適應癥的獲批，市場迅速放量，反之O藥在國內(nèi)PD-1單抗的沖擊下，似乎有些后繼無力。

近日，國內(nèi)PD-1單抗醫(yī)保目錄的談判也正如火如荼進行，小道消息眾說紛紜，國內(nèi)O藥基本上板上釘釘，主要是K藥是否肯大降價出現(xiàn)了爭議。

臨床適應癥的獲批、醫(yī)保目錄的爭奪、資本的博弈……都讓國內(nèi)PD-1抑制劑市場爭斗懸而未決、充滿期待。

表3. 中國獲批上市的PD-(L)1單抗情況

整理自藥渡數(shù)據(jù)庫

02、阿哌沙班

曾幾何時，心血管市場誕生了阿托伐他汀與氯吡格雷等傳奇藥物，引領市場風騷，如今，隨著專利到期，有所落寞。而作為如今心血管當之無愧的榜首—阿哌沙班，憑借在凝血市場的優(yōu)異表現(xiàn)，2025年銷售額有望拿下187億美元的成績，再創(chuàng)往日榮光。

全球上市的口服抗凝藥中，自2014年開始，氯吡格雷市場份額持續(xù)走低，以沙班類為代表的凝血因子Xa抑制劑逐漸占據(jù)主導地位，代表藥物為阿哌沙班和利伐沙班。雖然阿哌沙班上市較晚，不過依靠具有更加出色的安全性表現(xiàn)，臨床上很快得到醫(yī)生群體的青睞，2017年，阿哌沙班超過利伐沙班，成為全球最暢銷的抗凝血藥物，此后更是保持著33%的增長速率，不斷拉開與后來者的距離。

國內(nèi)市場，由于缺乏渠道優(yōu)勢和上市較晚，阿哌沙班并未取得亮眼表現(xiàn)。不過如此巨大的品種，國內(nèi)眾多玩家早已蠢蠢欲動，豪森藥業(yè)、正大天晴藥業(yè)、東陽光、科倫藥業(yè)……介入了仿制。參照氯吡格雷的發(fā)展，伴隨2022年阿哌沙班專利到期的鈴聲，國內(nèi)帶量采購估計是在劫難逃，上述廠家摩拳擦掌開始新一輪價格的廝殺。

表4. 國內(nèi)阿哌沙班上市情況

03、來那度胺

2019年BMS重金收購新基公司，拿下了多發(fā)性骨髓瘤（MM）的重磅產(chǎn)品—來那度胺。MM是繼非霍奇金淋巴瘤的血液系統(tǒng)第二大惡性腫瘤，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的13%，患者數(shù)目眾多。同時MM也是一種無法治愈的疾病，臨床治療的主要目標是盡可能延長患者生存期，整體市場容量巨大。2018年來那度胺銷售高達96.85億美元，是全球最暢銷的腫瘤藥物。

不過隨著強生的達雷木單抗一線用藥的獲批，來那度胺也面臨著巨大挑戰(zhàn)，增速有所放緩，預計2025年銷售額124億。

國內(nèi)市場，百濟神州負責來那度胺的銷售，由于價格相對高昂，市場并未完全放量。隨著雙鷺藥業(yè)、正大天晴和齊魯藥業(yè)仿制藥的上市，來那度胺的價格也開始了懸崖下跌，從最初的兩萬左右下降到如今的三四千。不出意外，多發(fā)性骨髓瘤的兩個基石藥物：來那度胺和硼替佐米，帶量采購已成定局。

05、依布替尼

BTK抑制劑依布替尼于2013年11月13日獲FDA批準上市，用于多個淋巴瘤的治療，商品名為Imbruvica®。預計2025年依布替尼銷售高達119億美元。

由于BTK小分子抑制劑特異性非常好，在B細胞類惡性腫瘤及一些B細胞免疫類疾病的治療顯現(xiàn)出非常好的優(yōu)勢，BTK抑制劑也因此成為了血液瘤市場前景最好的藥物。在接下來短短四年時間里，依魯替尼年銷售額接連攀升，已經(jīng)躋身為一線超級重磅炸彈行列，2018年高達62.05億美元。

而這個月圈內(nèi)最讓人振奮人心的莫過于百濟神州的二代BTK抑制劑跨越太平洋，登頂美國，成為了首個本土被FDA認準上市的藥物。除了在套細胞淋巴瘤療效上顯著優(yōu)于依布替尼外，還自帶“made in china”的標簽，定義了最低價，為國人揚眉吐氣了一把。

圖2. 來源于藥融圈

國內(nèi)方面，強生的依布替尼在2018年醫(yī)保目錄談判過程，降價80%成功入駐腫瘤醫(yī)保目錄，隨著百濟的澤布替尼上市在即，在良好的口碑加持下，BTK市場一觸即發(fā)。

06、阿達木單抗

2018年，艾伯維公司的阿達木單抗拿下了199億美元的成績，在全球獲批17個適應癥，憑借碾壓式的表現(xiàn)毫無懸念摘得桂冠。真有武俠小說中獨孤求敗的意味：嗚呼，生平求一敵手而不可得，誠寂寥難堪也。藥魔修美樂既無敵于天下，乃立flag于斯。

不過2019年后，因?qū)＠Ｗo到期和美國、歐洲市場的沖擊，修美樂的全球統(tǒng)治力不復當年，銷量開始出現(xiàn)了下滑。艾伯維發(fā)布的2019年第一季度業(yè)績報告顯示，修美樂在全球的銷售額下滑了5.6%，為44.46億美元。Global預計2025年阿達木單抗銷售額為103億美元。

與國外市場的火爆不同，以阿達木單抗為首的TNF-α抑制劑在國內(nèi)市場表現(xiàn)可謂是不盡人意，龍頭老大—三生國建占據(jù)了TNF-α抑制劑的半壁江山，銷售額在10億人民幣，阿達木單抗只貢獻了2億，實在與全球藥王的頭銜不相符。

國內(nèi)市場的反差歸根結(jié)底還是在于TNF-α生物制劑價格的高昂，隨著百奧泰國內(nèi)首個阿達木單抗的上市，眾多藥企的蜂擁而入，艾伯維也勉為其難開始順應“民意”。一直被大家“怒其不爭”的自免市場能否在未來迎來大爆發(fā)，生物類似物是否會進入下一個集采名單？都讓業(yè)界浮想聯(lián)翩。

07、Biktarvy

隨著吉利德在丙肝市場的節(jié)節(jié)敗退，抗病毒市場的焦點再次回到了HIV身上。

HIV市場的爭奪主要集中在替諾福韋艾拉酚胺（吉利德公司的新核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑-TAF）和多替拉韋（GSK公司最引倚重的整合酶抑制劑）的王牌對決中。

面對這主要品種Truvada市場下滑時，吉利德就及時打出了TAF這一張好牌，相較于之前上市的富馬酸替諾福韋，TAF具有更優(yōu)的病毒抑制效果和安全性。

Biktarvy被吉利德寄予厚望，在TAF為主的復方藥基礎上還引入了整合酶抑制劑，療效出相比之前的復方藥物療效有所提高。上市不到一年時間就拿下了11.84億美元的成績，頗具超級重磅炸彈的氣質(zhì)。預計2025年Biktarvy銷售額為100億美元。

表5. 2018年HIV藥物TOP10

整理自藥渡數(shù)據(jù)庫

08、哌柏西利

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的腫瘤，患者體內(nèi)的雌激素（ER）受體、孕激素受體（PR）和人類表皮生長因子（HER2）受體往往會過度表達。雌激素和孕激素受體統(tǒng)稱為激素受體HR。臨床上會根據(jù)腫瘤組織中基因表達及蛋白水平將乳腺癌分成四類（+表示陽性，-表示陰性）：

表6. 乳腺癌分型

Luminal A型，（HR+/HER2-）乳腺癌是發(fā)病率最高的亞型，占比60%。之前，臨床一線用藥來曲唑（可以降低雌激素水平）中位無進展生存期只有14.5個月，而CDK4/6--哌柏西利聯(lián)合來曲唑之后中位PFS高達24.8個月，成為了近幾十年乳腺癌最重大的突破。哌柏西利憑借如此顯著的療效優(yōu)勢，市場迅速放量，2018年銷售額為41.18億美元，預計2025年銷售額為90億美元，接替曲妥珠單抗成為乳腺癌的頭牌。

國內(nèi)市場，恒瑞的CDK4/6抑制劑—SHR6390結(jié)構(gòu)式與哌柏西利相差無幾，堪稱最性價比的metoo改造，僅將吡啶上的哌嗪替換成了哌啶，目前處于臨床III期。加上去年上市的HER2小分子抑制劑吡咯替尼，國內(nèi)乳腺癌市場未來可期。

圖3. 哌柏西利（左）SHR6390（右）結(jié)構(gòu)式

09、烏司奴單抗

銀屑病市場上，強生與諾華公司的交相呼應，重磅迭起。IL-12/23烏司奴單抗憑借先行的優(yōu)勢，目前在銀屑病市場遙遙領先，2018年銷售額為51億美元。

表7. 烏司奴單抗VS蘇金單抗

諾華公司的IL-17蘇金單抗依靠頭對頭研究，打敗了烏司奴單抗，市場上一路高歌猛進，大有趕超的趨勢。而強生公司也并沒有坐以待斃，2017上市的IL-23單抗guselkumab在次年與蘇金單抗頭對頭研究中PK成功一雪前恥，堪稱相愛相殺。

隨著銀屑病市場多個重磅藥物的上市，烏司奴單抗增速開始放緩，預計2025年銷售額為75億美元。

10、度拉糖肽

糖尿病市場，胰島素伴隨諸多爆款藥物專利到期、其他種類的競爭，市場內(nèi)憂外患，開始份額接連下滑。2018年諾和諾德的GLP-1抑制劑利拉魯肽已經(jīng)接過賽諾菲的甘精胰島素成為了糖尿病的霸主。

GLP-1受體激動劑優(yōu)點在于其降血糖的同時還具有額外的心血管收益，而且可以減少食物攝取和延緩胃排空，有利于控制體重（減肥藥），成為了糖尿病市場最炙手可熱的領域。

表8. 糖尿病市場TOP10

禮來的度拉糖肽更是不逞多讓，每年保持著高速的增長，2018年貢獻了32億美元，有望在兩年之內(nèi)取代利拉魯肽的王者之位，預計2025年銷售額為72億美元。

當然，貴為糖尿病之王的諾和諾德，當然不會將好不容易得來的王位拱手于禮來。2017年12月上市的索馬魯肽在降糖和減重效果“頭對頭”打敗度拉糖肽，成為了史上最好的糖尿病藥物。索馬魯肽2019年三季度銷售額達4.66億美元，前三季度銷售額10.26億美元，預計全年銷售額16-20億美元。

此外，2019年9月口服版索馬魯肽也被FDA批準上市，山雨欲來，一場糖尿病之王的爭奪戰(zhàn)悄然上演。

國內(nèi)市場，豪森已經(jīng)上市了國內(nèi)第一個長效GLP-1類藥物--洛塞那肽，隨著GLP-1藥物降價進入醫(yī)保目錄，國內(nèi)指南重視程度的加強，市場逐漸開始放量。根據(jù)諾和諾德數(shù)據(jù)顯示，2019年中國糖尿病市場GLP-1占比從去年的1.2%漲至1.9%。

參考：

1. Global Data

2. 藥渡數(shù)據(jù)庫