題記

近日，從GV-971的國內有條件批準上市，到澤布替尼的美國FDA批產，國產創(chuàng)新藥的療效問題再次引燃制藥界的討論。

2001年至今，約有32個“中國1類新藥”化學藥獲得了我國藥監(jiān)部門的批準上市；在這些品種當中，哪些源于真正的自主研制，哪些源于優(yōu)秀的引進開發(fā)，哪些又真正體現(xiàn)了卓越的創(chuàng)新實力，他們的知識產權保護程度又如何？本稿件帶著上述問題，梳理品種如下。

1. 2019年~至今/國產1類新藥4個

2019年至今，共有4個1類新藥獲得了國內藥監(jiān)部門的批產，分別是GV-971、可利霉素、聚乙二醇洛塞那肽、本維莫德。毋庸置疑，最為引得國內制藥屆討論的即為GV-971。

? Sodium Oligomannurarate(GV-971)

海洋植物中提取的寡糖類新藥，2019年11月獲國內藥監(jiān)部門批準上市，用于治療輕中度阿爾茨海默病。

開發(fā)者：中國海洋大學，中國科學院上海藥物研究所，上海綠谷制藥。

相關專利：CN1408360A。

?Carrimycin ?(可利霉素)

抗生素類藥物，2019年6月獲國內藥監(jiān)部門批準，用于治療上呼吸道感染。

開發(fā)者：中國醫(yī)學科學院醫(yī)藥生物技術研究所、沈陽同聯(lián)集團有限公司。

相關專利：CN201010229139.5、CN201310082805.0、CN201110136228.X、CN201511030787.7、CN201811132964.6、CN201110265025.0、CN201511028754.9，等。

?PEG-Loxenatide ?(聚乙二醇洛塞那肽)

長效GLP-1受體激動劑，2019年5月在我國上市，中國首個自主創(chuàng)新的長效GLP-1受體激動劑，也是全球第一個PEG化的長效GLP-1受體激動劑，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

開發(fā)者：江蘇豪森藥業(yè)

相關專利：CN103492412B（核心）、WO2017CN106355，等。

?Benvitimod ?(本維莫德)

治療性芳香烴受體調節(jié)劑，2019年5月獲國內藥監(jiān)部門批準上市，是全球首創(chuàng)新一代治療炎癥性和自身免疫性疾病的非激素類新型小分子化學藥。

開發(fā)者：河北文豐。

相關專利：WO2000CA01433、CN2015174560，等。

2. 2018年/國產1類新藥6個

2018年批產的6個國內1類新藥，分別為羅沙司他、呋喹替尼、吡咯替尼、達諾瑞韋鈉、艾博韋泰、安羅替尼。筆者認為，2018年獲批的國內1類新藥，看點相對較多，質量整體不錯；適應癥方面涉及腫瘤、HIV、HCV、血液病等；靶點方面也整體較為火熱；如果仔細查詢相關的臨床試驗設計及開展情況，更是有料。

?Roxadustat ?(羅沙司他)

低氧誘導因子脯氨酰羥化酶（HIF-PH）抑制劑，2018年12月，羅沙司他獲國內藥監(jiān)部門批準上市，用于治療正在接受透析治療的患者因慢性腎臟病引起的貧血。2019年8月，羅沙司他在中國獲批治療非透析依賴性慢性腎病引起的貧血。

開發(fā)者：FibroGen，阿斯利康，安斯泰來

相關專利：化合物專利WO1998US22704、WO2004US17773、WO2004US17773、US20060455200、WO2007US14157、WO2012US21363、WO2012US64140、WO2013US29851、WO2013US50538、TW20140105840、WO2014US41021，等。

?Fruquintinib ?(呋喹替尼)

血管內皮生長因子受體（VEGFR）口服抑制劑，2018年9月獲國內藥監(jiān)部門上市，獲批適應癥為轉移性結直腸癌。

開發(fā)者：和記黃埔醫(yī)藥, 禮來。

相關專利：CN101575333B、WO2009US43347、WO2015CN89035，等。

?Pyrotinib Maleate ?(馬來酸吡咯替尼)

泛-ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑，2018年8月獲國內藥監(jiān)部門批準上市，用于治療HER2陽性的轉移性乳腺癌患者。

開發(fā)者：江蘇恒瑞

相關專利：WO2007CN00256、WO2010CN01293、WO2012CN71015、WO2013CN76717、WO2017CN72212、WO2017CN72156、WO2017CN72155、WO2017CN102861、WO2018CN73386，等。

?Danoprevir Sodium ?(達諾瑞韋鈉)

NS3/4A蛋白酶抑制劑，2018年6月獲國內藥監(jiān)部門批準上市，獲批與聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯(lián)用治療丙肝。

開發(fā)者：羅氏，Array BioPharma，歌禮中國

相關專利：WO2004US33970、WO2008EP54518、WO2008US62552、WO2008EP56521、WO2008EP67309、WO2009EP53711、WO2009US40565，等。

?Albuvirtide ?(艾博韋泰)

HIV-1融合抑制劑，2018年5月獲國內藥監(jiān)部門批準上市，用于與其他抗逆轉錄病毒藥物聯(lián)合使用，治療經(jīng)抗病毒藥物治療仍有病毒復制的HIV-1感染者。

開發(fā)者：前沿生物

相關專利：WO2003US29815、CN20101142574，等。

?Anlotinib Dihydrochloride ?(鹽酸安羅替尼)

多靶點酪氨酸激酶抑制劑，作用機理與索拉菲尼和培唑帕尼類似，分子結構與西地尼布、卡博替尼、舒尼替尼近似。2018年5月獲國內藥監(jiān)部門批準上市，用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進展或復發(fā)的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的治療。

開發(fā)者：正大天晴，Advenchen Laboratories

相關專利：WO2008US54816、CN20101245688、WO2015CN80870、WO2015CN80863、WO2015CN80859、WO2015CN96777、WO2015CN96776、WO2017CN70352、WO2017CN80563，等。

3. 2013~2017年/國產1類新藥7個

2013年~2017年，5年期間，國家共批了7個1類新藥，分別為尼拉帕利、海姆泊芬、奈諾沙星、西達本胺、阿帕替尼、嗎林硝唑、阿利沙坦酯。其中，相對比較火熱的品種為2017年獲批的尼拉帕利，2014年獲批的西達本胺和阿帕替尼。如尼拉帕利為PARP抑制劑，在女性腫瘤方面較為火熱；西達本胺最近的擴適應癥信息，業(yè)內對此關注較多；而阿帕替尼的專利糾紛案，仍被業(yè)內人士所關注，等等。

?Niraparib ?(甲苯磺酸尼拉帕利)

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1/2（PARP-1和PARP-2）抑制劑，2017年3月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準，后于2017年11月獲歐洲藥物管理局批準上市銷售，由Tesaro負責在美國和歐盟上市銷售，商品名為 Zejula®。2018年10月，再鼎醫(yī)藥宣布尼拉帕利在中國香港獲批上市，中文名則樂®。2018年12月，在中國大陸的生產申請獲國內藥監(jiān)部門受理。被批準用于復發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌以及腹膜癌以及對鉑化療完全或部分響應的成人患者的維持治療。

開發(fā)者：默沙東, Tesaro，再鼎醫(yī)藥，楊森，武田，葛蘭素史克

相關專利：WO2007GB50177、WO2009GB00041、WO2013US72711、WO2013US72710、US201514726682、WO2017US40039、WO2018US13029、WO2018US24603、WO2018US24597、WO2018US29131、WO2018US31876、WO2018US33437，等。

?Hemoporfin ?(海姆泊芬)

光動力治療鮮紅斑痣藥物，2016年9月獲國內藥監(jiān)部門批準上市，本品由上海復旦張江生物醫(yī)藥研發(fā)并負責上市銷售，商品名為復美達®，被批準用于治療鮮紅斑痣，成為國際上第一個批準用于治療鮮紅斑痣的藥物。

開發(fā)者：上海復旦張江生物醫(yī)藥

相關專利：US20100848755，等。

?Nemonoxacin Malate ?(蘋果酸奈諾沙星)

II型DNA拓撲異構酶抑制劑，2016年5月由國內藥監(jiān)部門批準上市，用于治療社區(qū)獲得性細菌性肺炎。

開發(fā)者：太景生物科技，R-Pharm，浙江醫(yī)藥

相關專利：WO1995US09647、WO2007IB51055、WO2008US72210、WO2008US75549、WO2009US49364、WO2009US50241、WO2009US67817，等。

?Chidamide ?(西達本胺)

組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑，2014年12月獲國內藥監(jiān)部門批準，用于復發(fā)性或難治性外周T細胞淋巴瘤的治療。

開發(fā)者：微芯生物, 華上生醫(yī)

相關專利：WO2004IB00401、WO2014CN80585，等。

?Apatinib Mesylate ?(甲磺酸阿帕替尼)

口服酪氨酸激酶抑制劑，2014年10月獲國內藥監(jiān)部門批準上市，用于治療轉移性胃癌。

開發(fā)者：Advenchen Laboratories，江蘇恒瑞，HLB Life Science，LSK BioPharma

相關專利：WO2004US17915、WO2009CN72239、CN201710645483、CN201710754993、CN201710841641、WO2017CN105410、WO2017CN113899，等。

?Morinidazole ?(嗎啉硝唑)

硝基咪唑類抗生素，2014年2月獲國內藥監(jiān)部門批準上市，適用于治療敏感厭氧性細菌引起的闌尾炎和盆腔炎。

開發(fā)者：江蘇豪森醫(yī)藥

相關專利：CN1605586、CN100344626C、CN100427094C、CN104829541A、CN104844522A，等。

?Allisartan Isoproxil ?(阿利沙坦酯)

血管緊張素II受體拮抗劑，2013年10月獲國內藥監(jiān)部門批準上市，用于治療高血壓。

開發(fā)者：上海艾力斯，信立泰。

相關專利：WO2006CN01914、WO2006CN03301、WO2008CN00048、WO2008CN71213、WO2008CN01715、WO2009CN00629、WO2014CN89775、WO2015CN79352、WO2015CN80914、WO2015CN82994，等。

4. 2011年/國產1類新藥3個

早在2011年，當年即獲批3個1類新藥，分別為艾拉莫德、?？颂婺?、艾瑞昔布。無疑，貝達藥業(yè)的?？颂婺嵯鄬Ω鼮楸淮蠹宜熘?，尤其是在近年的醫(yī)保談判過程當中。而艾拉莫德的開發(fā)策略，其實于當年也是非常前衛(wèi)的，至今值得國內藥企學習。

?Iguratimod ?(艾拉莫德)

一種核因子NF-κB活化作用抑制劑，2011年8月獲國內藥監(jiān)部門批準上市，用于治療類風濕性關節(jié)炎。

開發(fā)者：先聲藥業(yè)、天津藥物研究院。

相關專利：US19880255121、WO1994JP00585、JP20000386174、WO2004JP03057、CN2005115340、CN20101236615、CN20101236636、CN20101236651、CN2006114448、JP20070016185、CN2009128066、CN2009125605、WO2012JP71840、CN20131124889、WO2014JP69026，等。

?Icotinib Hydrochloride ?(鹽酸?？颂婺?

表皮生長因子受體酪氨酸激酶（EGFR-TKI）抑制劑，2011年6月獲國內藥監(jiān)部門批準上市，適用于表皮生長因子受體具有敏感基因突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的一線治療。

開發(fā)者：貝達藥業(yè) 、Beta

相關專利：WO2003US09593、WO2012CN87802、WO2013US55485、WO2014CN79491、WO2014CN79488、WO2014CN79484、US201414448070、WO2014CN88344，等。

?Imrecoxib ?(艾瑞昔布)

選擇性環(huán)氧化物水解酶-2抑制劑，2011年5月獲國內藥監(jiān)部門批準上市，用于緩解骨關節(jié)炎的疼痛癥狀。

開發(fā)者：江蘇恒瑞醫(yī)藥公司與中國醫(yī)學科學院藥物研究所。

相關專利：US20030437804、WO2009CN74688、CN201711313962，等。

5. 2001~2010年/國產1類新藥12個

除上述品種外，2001年~2010年，國產1類新藥品種共12個，分別為安妥沙星、艾普拉唑、鹽酸槐定堿、尤瑞克林、心肌肽素、三苯雙脒、鹽酸博安霉素、血卟啉、甘氨雙唑鈉、丁苯酞、愛普列特、雙環(huán)醇。在這些品種當中，筆者認為，業(yè)界傳播較為廣泛的當屬石藥集團的丁苯酞，該品種在美已獲得肌萎縮側索硬化癥孤兒藥的資格認定，其國際化腳步及品種的深度開發(fā)，仍在進行當中，值得關注。

6. 小結

綜上：筆者認為，國內1類新藥的整體質量，絕對的有待提高，但個別品種的質量還是可以的，也許稱不上better，但too的水準還是有的，感興趣的小伙伴可查上述品種的臨床在研情況，其公司對品種的信心從臨床投入來看，一覽無余，這也反過來證明了品種的質量。

其次，由于篇幅的原因，筆者建議，可以查詢上述品種的專利保護策略（本文已給出相關公司的重要專利信息），這在今后的新藥研制過程中，必不可少，且通過觀察相關的專利情況，也是可以想象到曾經(jīng)開發(fā)這個品種的經(jīng)歷。

再次，筆者強烈建議，國內1類新藥的把關力度還是需要進一步加大，新藥品管理法著重強調了4個最嚴，新藥質量的脈絡一定要摸清，獲批的新藥是會寫進我國藥品創(chuàng)新史冊的，質量的層層提升是創(chuàng)新的最大體現(xiàn)，一旦放寬，多余的解釋工作其實并不好！

數(shù)據(jù)來源

1.藥智數(shù)據(jù)

2. Cortellis數(shù)據(jù)

3. 各大官網(wǎng)信息