最近一段時間里，多位藝人因長期抑郁而自殺的消息，再一次引發(fā)了人們對抑郁癥的深度關(guān)注：在噩耗傳來時，人們痛心之余也往往驚愕，原來在他們光鮮亮麗，甚至樂觀幽默的外表下，內(nèi)心不可承受之痛早已將他們吞噬。抑郁癥，并不是簡單的“不開心”。

讓人不堪折磨，最終選擇結(jié)束自己生命的抑郁癥究竟是怎樣的存在？人類是如何一點點掀開抑郁癥這個“幽靈”的面紗，又與它進行了怎樣的艱苦搏斗呢？在今天的這篇文章里，藥明康德內(nèi)容團隊將與您一道回顧這段在黑暗中尋找光明的歷史。

亟待正視的“大眾病”

在當前這個快節(jié)奏的社會，抑郁癥似乎已成為一種“大眾病”，我們身邊遭受不同程度抑郁情緒困擾的人也越來越多。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計，全球有高達3.5億人正深受抑郁癥困擾，光中國就有超過5400萬人患有抑郁癥。其中，長期的中度或重度抑郁癥可能會為患者帶來極大的影響，甚至引致自殺。同樣是來自世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，全球每年有80萬以上的人死于自殺，相當于每40秒就有一人選擇結(jié)束生命。其中，抑郁癥是重要誘因。

然而，當前普通百姓對于抑郁癥的認識仍存在嚴重不足。例如有的人認為抑郁癥就是“想不開”或“心眼小”，家人或朋友往往一味鼓勵患者要戰(zhàn)勝困難，甚至恨鐵不成鋼地進行批評；另外，有些病人自身認識也不夠，把抑郁癥當做一種壓力之下臨時產(chǎn)生的負面情緒，覺得自己調(diào)整一下就可以度過低谷；即便患者得到了及時的診斷，社會對精神疾患的廣泛歧視也會給患者帶來羞恥感，甚至讓許多患者抗拒治療和服藥。種種錯誤的理解，也導致眾多患者延誤了最佳的干預輔導和治療的時間。世界衛(wèi)生組織關(guān)于抑郁癥的條目里寫到，“全球只有不足一半的患者（在一些國家中僅有不到10%的患者）接受有效治療”。

目前，許多精神病學會已對抑郁癥有了足夠清晰的定義。但我們需要認識到，這樣的知識得來實屬不易。從歷史上看，人類對抑郁癥的認識是一個漫長的過程，更是一步步“去妖魔化”的過程。相應的治療，或者說“應對措施”，也往往跟特定時期人們對它的認識緊密相聯(lián)。

“驅(qū)魔”的黑歷史

對抑郁癥最早的記述出現(xiàn)在三千多年前的美索不達米亞平原。在遙遠的古代，人們很自然將它和其它精神疾病一樣歸結(jié)為“惡魔附體”，相應的“治療”也由祭師之類的神職人員進行。但事實上，早期的做法充滿了殘忍和野蠻的意味：為了“驅(qū)魔”，祭司們往往需要對抑郁癥患者進行毆打。從公元紀年到中世紀，再到文藝復興時期，人們應對抑郁癥病人的主流方法依然沒有太多改變。在所謂的“精神病院”里，上鐐銬，用水淹，用火烤，都是常規(guī)操作。為了“驅(qū)趕”寄宿在病人身體里的“惡魔”，人們相信這樣的做法是有必要的。

圖片來源：Robert Burton [Public domain]

隨著時間推移，終于有更多醫(yī)生開始重新思考抑郁癥的原因。1621年，羅伯特·伯頓（Robert Burton）出版了一本名為《憂郁的剖析》（Anatomy of melancholy）的書，概述了導致抑郁的社會和心理原因。在這本書中，他提出貧困、恐懼和孤獨與抑郁有關(guān)，而飲食、鍛煉、旅行、瀉藥（清除體內(nèi)毒素）、放血、草藥和音樂有望為患者帶來裨益。

但早期的思考，并沒有改變患者的命運。在18-19世紀的“啟蒙時代”，流行的做法是讓患者坐在旋轉(zhuǎn)的凳子上，希望讓大腦內(nèi)的一切“回到正確的位置”。到了19世紀晚期至20世紀初，醫(yī)學的發(fā)展讓患者有了手術(shù)這個選擇。然而當時通過手術(shù)破壞大腦前部區(qū)域的“治療方案”，雖然可以起到“鎮(zhèn)定”的效果，但也有導致性情改變，甚至死亡等嚴重的問題。

在長期的探索和實踐基礎上，自20世紀初以來，許多研究人員們提出了不同的病理學解釋。匯聚起來，也就成了現(xiàn)代醫(yī)學對抑郁癥的普遍認識：抑郁癥是由遺傳，生物，環(huán)境和心理因素共同引起的，風險因素包括抑郁癥個人或家族史，重大生活變化，創(chuàng)傷或壓力或某些身體疾病和藥物。對抑郁癥病因的深入了解，也終于讓患者看到了藥物治療的曙光。

藥物治療的時代

上世紀中葉，抑郁癥進入了藥物治療的新時代。在這個時代，人類推出了兩大抗抑郁藥物：異煙酰異丙肼和丙咪嗪。

有趣的是，異煙酰異丙肼最初來源于二戰(zhàn)，是火箭燃料的合成物。后來人們發(fā)現(xiàn)，它具有很好的抗結(jié)核效果。然而由于副作用較大，它被禁止用于臨床。但一些善于觀察的醫(yī)生們注意到，在使用這種藥物后，很多病人出現(xiàn)了胃口變好，更愿意社交等現(xiàn)象。后續(xù)的研究也表明，它的確能改善人的情緒。1958年，精神病專家南森·克萊恩（Nathan S.Kline）在學術(shù)會議上發(fā)表了自己一年來的研究成果，宣稱異煙酰異丙肼是“精神的充電器”。面對患者的急切需求，該藥被一家結(jié)核藥物研發(fā)機構(gòu)作為抗抑郁藥推入市場，又在1961年由于肝臟毒性而退市。而同屬單胺氧化酶抑制劑的異唑肼、苯乙肼、強內(nèi)心百樂明等藥物毒性更小，之后也相繼獲批上市，改善抑郁癥患者的病情。

另一種藥物丙咪嗪則于1956年被德國醫(yī)生羅蘭·庫恩（Ronald Kuhn）發(fā)現(xiàn)。在檢測一個化合物的藥理活性時，他注意到抑郁患者的精神狀態(tài)得到了大幅改善。后續(xù)對40名抑郁癥病人進行的試驗，也取得了很好的效果。盡管當時的學界普遍認為抑郁癥的病因在于內(nèi)心的沖突，并沒有真正能治愈抑郁癥的藥物，該藥還是得到了少數(shù)專家的支持，并于1957年底首次投入瑞士市場。它也是第一個三環(huán)類抗抑郁藥物。這類藥物雖然成功讓許多抑郁癥患者獲得緩解，但也往往伴隨著嚴重的副作用。

異煙酰異丙肼和丙咪嗪的發(fā)現(xiàn)，雖然為患者帶來了一定的緩解，卻也帶來了許多副作用。從目前的角度看，它們當然不是什么神藥。但這些藥物的問世，卻開始促使人們在神經(jīng)生物學水平上觀察和研究抑郁癥，為進一步深入了解抑郁癥以及抗抑郁藥物的研發(fā)起了重要作用。

不斷壯大的抗抑郁藥大家庭

異煙酰異丙肼和丙咪嗪問世的數(shù)十年后，抗抑郁藥物陣容不斷擴編。從機制上看，目前上市的藥物所針對的基本都是單胺遞質(zhì)靶點。在腦內(nèi)，單胺遞質(zhì)有著多種類型，目前研究較深入，且作為抑郁癥主要治療靶點的單胺遞質(zhì)為5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NA）。也有研究認為，這二者間平衡失調(diào)是抑郁癥的重要原因。

基于單胺遞質(zhì)的藥物，按照機制不同可分為單胺氧化酶抑制劑（MAOI）、三環(huán)類（TCA）、選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）、選擇性NA再攝取抑制劑（SNRI）、5-HT/NA雙重再攝取抑制劑（SSRI/SNRI）、5-HT受體拮抗劑及5-HT再攝取抑制劑（SARI）、非典型抗抑郁藥物（NDRI）及其它。

其中SSRI 是最常見的種類之一，它以大腦中的血清素水平為靶點，對5-HT有高度選擇性，副作用少，適用于各種類型抑郁癥，在世界各國均被作為抗抑郁藥的首選。SSRI類六個產(chǎn)品被我國精神醫(yī)學界形象地稱為 SSRI 類的“六朵金花”，它們分別是：1987年上市的氟西?。╢luoxetine）、1991年的舍曲林（sertraline）、1992年的帕羅西?。╬aroxetine）、2000年獲中國批準用于治療強迫癥和抑郁癥的氟伏沙明（fluvoxamine maleate）、1998年上市的西酞普蘭（citalopram）及2002年FDA獲批的艾司西酞普蘭（escitalopram）。這幾個藥物各自有相應的適用癥狀和人群，在起效時間、副作用方面也不盡相同，在實際應用時，往往還要考慮多種因素，包括安全性、耐受性及費用等。

非典型抗抑郁藥物如安非他酮（bupropion）、沃替西?。╲ortioxetine），以及度洛西汀（duloxetine）、文拉法辛（venlafaxine），是近三十年出現(xiàn)的新型抗抑郁藥物，對于特定類型患者或采用其他抗抑郁藥出現(xiàn)某些副作用的患者，醫(yī)生有時會推薦此類藥物。抑郁癥患者可能需要嘗試幾種不同的抗抑郁藥物，才能找到能改善癥狀且副作用可控的藥物。

令人欣喜的是，這些藥物的問世只是一個開端。最近，一些新型抗抑郁藥物的推出，持續(xù)給全球的抑郁癥患者帶來了希望。今年3月，美國FDA批準了SAGE Therapeutics公司開發(fā)的Zulresso（brexanolone）上市，用于治療產(chǎn)后抑郁癥患者。要知道，Zulresso可是第一款針對產(chǎn)后抑郁癥的獲批療法。

同一個月，F(xiàn)DA還批準了另一種抗抑郁癥新藥——Spravato（esketamine）。這是一種鼻噴霧劑，與口服抗抑郁藥一起用于治療已經(jīng)嘗試過其他抗抑郁藥物但未從中受益的成人抑郁癥（治療抵抗性抑郁癥）。它成為市場上第一種速效抑郁藥物，也是30年以來第一款采用新作用機制治療抑郁癥的藥物。這些新藥的問世，向我們展示了人類攻克抑郁癥的進步與決心！

后記

抑郁癥的發(fā)病原因比我們目前所了解的要復雜得多，沒有一種單一的治療方法能給每個患者帶來滿意的結(jié)果。我們希望，隨著科研人員對抑郁癥發(fā)病機制的不斷深入研究，以及相應療法與藥物的更新迭代，終有一天，我們能幫助所有抑郁癥患者驅(qū)散籠罩在頭頂?shù)年幵疲岅柟庠俅握者M他們的內(nèi)心。

參考資料：

[1] The History of Depression. Retrieved November 29, 2019 from https://www.verywellmind.com/who-discovered-depression-1066770

[2]２０１７年世界衛(wèi)生日——一起來聊聊抑郁癥。Retrieved November 29, 2019 from https://news.un.org/zh/audio/2017/04/309212

[3]【走近科學】漫談抗抑郁藥物發(fā)展史。Retrieved November 29, 2019 from http://dy.163.com/v2/article/detail/EAB0IE130514H17A.html

[4]患者教育：抑郁(基礎篇) 。Retrieved November 29, 2019 from https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/depression-the-basics?topicRef=16163&source=see_link

[5]歷經(jīng)半個世紀，嚴重抑郁癥治療或?qū)⒂瓉硇聲r代！Retrieved November 29, 2019 from http://www.sohu.com/a/252130249_123809

[6]抗抑郁癥的六朵金花。Retrieved November 29, 2019 from http://www.sohu.com/a/158590899_99940399

[7] FDA批準30年來首個新型抗抑郁癥藥物上市。Retrieved November 29, 2019 from http://finance.sina.com.cn/roll/2019-03-06/doc-ihrfqzkc1602952.shtml

[8]盤點抗抑郁上市藥物及研究熱點。Retrieved November 29, 2019 from http://www.biotech.org.cn/information/148660

[9]抑郁癥。Retrieved November 29, 2019 from https://en.wikipedia.org/wiki/History_of_depression

[10] The Science and History of Treating Depression. Retrieved November 29, 2019 from https://www.nytimes.com/2012/04/22/magazine/the-science-and-history-of-treating-depression.html?auth=login-smartlock

[11] PATHOPHYSIOLOGY OF DEPRESSION: DO WE HAVE ANY SOLID EVIDENCE OF INTEREST TO CLINICIANS? Gregor Hasler. World Psychiatry. 2010 Oct; 9(3): 155–161. doi: 10.1002/j.2051-5545.2010.tb00298.x