12月4日，CDE官網(wǎng)顯示，上海海和藥物與中國(guó)科學(xué)院上海藥物所遞交的1類(lèi)新藥HH2710膠囊新藥臨床申請(qǐng)已獲得受理，作為一種高效、特異性的小分子ERK激酶抑制劑，HH2710膠囊開(kāi)啟了國(guó)產(chǎn)ERK抑制劑的上市之路。

資料來(lái)源：CDE

潛在適應(yīng)癥廣泛的腫瘤治療靶點(diǎn)

在體內(nèi)，ERK激酶是MAPK通路下游靶點(diǎn)中核心的信號(hào)承接分子，承接了下游300余個(gè)底物分子的調(diào)控。

從理論上來(lái)講，由于MAPK信號(hào)通路突變引發(fā)的各種腫瘤都可以通過(guò)ERK的靶向抑制進(jìn)行治療，潛在的應(yīng)用領(lǐng)域包括了非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、甲狀腺癌，胰腺癌、膽管癌、頭頸癌、前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌等諸多的晚期腫瘤，ERK激酶抑制劑是臨床應(yīng)用潛力巨大的腫瘤治療靶點(diǎn)。

ERK靶向的優(yōu)勢(shì)

鑒于在腫瘤細(xì)胞分化增殖、遷移、抗凋亡、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力改變調(diào)控等生物學(xué)事件中的重要作用，MAPK信號(hào)通路已經(jīng)成為抗腫瘤治療的熱點(diǎn)領(lǐng)域。該領(lǐng)域的抗腫瘤靶點(diǎn)涉及到 MAPK信號(hào)通路經(jīng)由RAS-RAF-MEK-ERK傳遞至胞內(nèi)的多個(gè)靶點(diǎn)，目前已經(jīng)有多款產(chǎn)品上市，比如以索拉非尼、瑞戈非尼等為代表的BRAF抑制劑以及以考比替尼、比美替尼等為代表的MEK抑制劑，這些抗腫瘤藥物的上市均給患者帶來(lái)了顯著提升的臨床生存獲益。

然而，患者臨床治療后的獲得性耐藥性問(wèn)題在治療一年之后頻繁發(fā)生，這成為限制BRAF、MEK抑制劑進(jìn)一步使用的障礙，靶向MAPK信號(hào)通路的抗腫瘤治療策略需要尋找更優(yōu)解。

ERK激酶是MEK激酶的唯一下游靶點(diǎn)，從目前的研究結(jié)果來(lái)看，靶向于ERK靶點(diǎn)的抑制劑能夠有效阻斷RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)通路，同時(shí)能夠有效逆轉(zhuǎn)由上游BRAF、MEK突變而導(dǎo)致的耐藥。這些證據(jù)預(yù)示著ERK激酶抑制劑在抗腫瘤治療領(lǐng)域的潛在優(yōu)勢(shì)，或許，靶向于ERK靶點(diǎn)的抑制劑有望克服上游激酶靶點(diǎn)的治療瓶頸、成為新一代的高效抗癌藥物。

國(guó)內(nèi)申報(bào) 推進(jìn)HH2710的臨床開(kāi)發(fā)

HH2710膠囊由上海海和藥物與中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所合作開(kāi)發(fā)，是一種高效、特異性的小分子ERK激酶抑制劑。早期的非臨床研究結(jié)果顯示，HH2710的體外抗腫瘤活性、藥代動(dòng)力學(xué)特性及安全性表現(xiàn)俱佳；在CDX模型中，HH2710的體內(nèi)抗腫瘤活性明顯優(yōu)于相同劑量下的同類(lèi)化合物。

2019年09月，HH2710膠囊獲得了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的臨床試驗(yàn)許可，擬用于治療經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在MAPK信號(hào)通路基因異常的惡性腫瘤，該在研新藥在海外市場(chǎng)的國(guó)際化征程中邁出了重要的一步。此次，上海海和國(guó)內(nèi)申報(bào)臨床，備戰(zhàn)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，雙線推動(dòng)HH2710膠囊的臨床開(kāi)發(fā)。

同類(lèi)在研藥物

目前，全球范圍內(nèi)尚無(wú)ERK1/2抑制劑批準(zhǔn)上市，有多款靶向于ERK1/2的抑制劑進(jìn)入了臨床階段。

資料來(lái)源：公開(kāi)資料整理

2018年8月，阿斯利康旗下在研高選擇性ERK1/2抑制劑AZD0364經(jīng)FDA批準(zhǔn)準(zhǔn)許進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)，擬開(kāi)發(fā)領(lǐng)域?yàn)榉切〖?xì)胞肺癌及其他實(shí)體瘤，上海輔仁藥業(yè)獲得了AZD0364在中國(guó)的獨(dú)家研發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)利。

KO-947目前處于Ⅰ期臨床，預(yù)計(jì)招募72名受試者，擬用于晚期惡性腫瘤領(lǐng)域，臨床試驗(yàn)估計(jì)將在2020年4月完成。

Ulixertinib目前已進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，擬開(kāi)發(fā)適應(yīng)癥覆蓋了胃腸道腫瘤、胰腺癌、急性髓性白血病、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、膀胱癌及黑色素瘤等多種疾病，其中包括了2項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，是目前進(jìn)展最快的同類(lèi)藥物。