除了羅氏、安進等跨國藥企之外，諸如貝達、恒瑞、岸邁生物等一批本土公司，也都在這一領域紛紛布局?？梢灶A見的是，安進的產品未來獲批之后，一批本土公司的雙抗產品也將陸續(xù)進入市場，屆時整個雙抗的市場格局將由原來的一家獨占轉向多家競爭。中國的雙抗江湖，正式開啟在即。

12月9日，CDE官網擬優(yōu)先審評審批名單悄然進行了更新。這次被納入的只有一個產品，是來自安進生物的注射用倍林妥莫雙抗(blinatumomab，Blincyto)。

倍林妥莫雙抗是首款獲批的雙特異性T細胞接合器（BiTE）免疫療法，2014年底獲得美國FDA批準用于治療復發(fā)性、難治性（R/R）前體B細胞急性淋巴細胞白血?。ˋLL），這也是FDA批準的首款通過人體T細胞來毀滅白血病細胞的藥物。公開數(shù)據(jù)顯示，倍林妥莫雙抗2018年全球銷售額為2.3億美元，并在2019年10月30日在中國遞交上市申請，而此次獲得優(yōu)先審評資格，距離其申報上市僅一月有余。

值得注意的是，一旦安進此款產品日后成功在國內上市，目前國內僅有羅氏Emicizumab一個雙抗產品上市的格局江湖被打破。

事實上，安進此次產品有進度更新，只是當前全球范圍內雙抗研發(fā)熱潮中的一個體現(xiàn)。就在當天的ASH大會上，羅氏也發(fā)布了其另一款雙抗產品的最新數(shù)據(jù)，引發(fā)了大量的關注。而在中國，除了羅氏、安進等跨國藥企之外，諸如貝達、恒瑞、岸邁生物等一批本土公司，也都在這一領域紛紛布局?？梢灶A見的是，安進的產品獲批之后，一批本土公司的雙抗產品也將陸續(xù)進入市場，屆時整個雙抗的市場格局將由原來的一家獨占轉向多家競爭。中國的雙抗江湖，正式開啟在即。

01 雙抗全球研發(fā)熱情高漲

所謂雙特異性抗體，是指通過結合兩個不同的靶點，來開啟新的藥物活性。目前雙特異性抗體的作用機理主要有兩種：橋接兩種細胞類型（in-trans binding）和結合一個細胞上的兩個分子（in-cisbinding）。與普通抗體相比，雙抗具有特異性高、靶向性強、產量高、穩(wěn)定性好、用量少、毒副作用少的優(yōu)點，在腫瘤的臨床治療意義重大。

相較于行業(yè)對PD-1/PD-L1單抗的長期關注，雙抗的研發(fā)熱情近年來才逐漸涌起。雖然雙抗研發(fā)相比單抗體的臨床進展稍顯滯后，但很多跨國藥企也都有顯著的研發(fā)進展，目前全球范圍內雙抗產品已經上市的共有三個，分別是Trion制藥的Catumaxomab、安進的Blinatumomab及羅氏的Emicizumab。

安進的Blinatumomab和羅氏的Emicizumab分別于2014年、2017年獲得FDA 批準上市，而最早上市的Trion制藥的Catumaxomab獲得EMA批準上市后，由于商業(yè)不成功，最終于2017年宣布退市、停產。目前，兩款在售的雙特異性抗體藥物在市場表現(xiàn)方面可以說平分秋色，2018年，Blinatumomab的全球銷售額為2.3億美元，Emicizumab的全球銷售額為2.34億瑞士法郎。

最初，Trion制藥的Catumaxomab和安進的Blinatumomab兩款藥物上市之后的銷售表現(xiàn)并不理想。Catumaxomab在 2012 年的銷售額僅為450 萬美元，并于2014年起暫停在歐洲市場銷售；安進Blinatumomab在2016年的銷售額為1.15 億美元，低于市場預期。

但是仍然不能阻擋企業(yè)的研發(fā)熱情，而決定投入的原因，還是在于對這一作用機理的看好。2017年上市的羅氏Emicizumab一改前兩款藥物的銷售頹勢，上市第二年即2018年的銷售額約為2.24億美元，這吸引了業(yè)界更多的目光。

有行業(yè)人士表示，對于抗體藥領域而言，2019年可以稱之為雙抗之年。原因有四：第一，從適應癥上，作為“抗體界新貴”，雙特異性抗體可以雙管齊下治療腫瘤、炎癥。第二，雖然適應癥并非都是靶向癌癥，但雙特異性抗體具有雙靶向的特點使用使其具有巨大得癌癥治療前景，包括實體瘤和血液腫瘤。第三，作為癌癥治療利器，雙特異性抗體在腫瘤治療中顯示出巨大潛力，目前公布的臨床試驗結果達到完全緩解療效，未來有望成為對應適應癥的一線療法，在腫瘤市場中分得一杯羹。第四，早期雙特異性抗體表達困難，穩(wěn)定性差，生產工藝復雜，如今這些技術難點基本被業(yè)界攻破，國內外已經有多家藥企形成了具有國際知識產權的雙抗平臺。

梳理2019年的雙抗布局事件，同是2月，葛蘭素史克以首付3.42億美元、總值可達42億美元獲得德國默克的Y-trap雙功能抗體M7824的合作開發(fā)權；羅氏旗下基因泰克也以首付1.2億美元、總值5.4億美元獲得Xencor的IL15/IL15Ra-Fc融合蛋白Xmab24306的合作開發(fā)權；隨后4月，德國默克（Merck）與葛蘭素史克（GSK）聯(lián)合開發(fā)靶向PD-L1/TGF-β的雙功能融合蛋白類腫瘤免疫療法M7824，以高達37億歐元達成合作。

最新消息，則是羅氏在ASH大會公布了兩款新型CD20-CD3 T細胞結合雙特異性抗體mosunetuzumab和CD20-TCB治療復發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）患者的新數(shù)據(jù)。對于接受CAR-T細胞療法后病情復發(fā)或對CAR-T細胞療法有抵抗力患者，mosunetuzumab具有令人鼓舞的療效，GO29781研究數(shù)據(jù)顯示，客觀緩解率（ORR）為62.7%（n=42/67），完全緩解率（CR）為43.3%（n=29/67），同時CR顯示出持久性，惰性NHL患者在初始治療后26個月內仍處于緩解狀態(tài)。

02 中國研發(fā)風潮來臨

相較于國際大藥企，中國藥企也顯示出很大的熱情，隨著羅氏血友病治療藥物Hemlibra（emicizumab）于 2018 年12月在中國獲批上市以后，很多的國內公司已經積極進入雙特異性抗體領域。

國內研發(fā)的熱潮，主要體現(xiàn)在兩方面，一方面是初創(chuàng)的生物醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)，例如信達生物的其針對程序性死亡受體 1(PD-1) 及抗程序性死亡配體 1 (PD-L1) 的重組全人源抗程序性雙特異性抗體（研發(fā)代號：IBI318）I 期臨床研究已在2019年4月完成中國首例患者給藥。

又如岸邁生物，其選擇了中美同時申報的注冊方案，2018年9月14日宣布其基于其雙特異性抗體平臺而自主研發(fā)的針對實體瘤適應癥的EMB01分別向美國藥監(jiān)局（FDA）和中國國家藥品監(jiān)督管理總局（NMPA）申請臨床并獲得受理。該產品關鍵技術在美國獲得專利授權，2019年美國專利商標局（USPTO）已授權其在美國申請的題為「串聯(lián) Fabs 免疫球蛋白及其用途」的專利（專利號 10266608）。

中美雙報不僅僅是岸邁生物，科望生物2019年2月宣布雙特異性抗體ES101獲得中國藥監(jiān)局審評中心（CDE）臨床試驗默示許可，即將在中國開展臨床試驗，其ES101項目的美國合作伙伴Inhibrx宣布在美國完成第一例病人給藥。

再如康方生物，其產品AK104是全球第一個進入臨床試驗的抗PD-1/CTLA-4雙特異抗體藥物，該藥最早于 2017 年 10 月在澳大利亞進入I期臨床試驗（clinicaltrials. gov:NCT03261011），早于阿斯利康的MEDI5752（2018 年 4 月首次進入臨床試驗）。隨后又于2019年3月在中國啟動Ib/II 期臨床試驗。

據(jù)最新消息，企業(yè)正在籌劃港交所上市，據(jù)其招股書披露雙抗研究的實質性進展，PD-(L)1/CTLA-4雙特異性抗體的潛在可治療患者群體包括對PD-(L)1單一療法、CTLA-4單一療法或兩者的組合療法有反應的癌癥患者，包括對過往治療有反應但又復發(fā)的患者（該類患者占實體瘤患者約67%），且同時可能對于對PD-(L)1單一療法沒有明顯反應的癌癥患者有效。

除此之外，還有包括健能隆、天廣實、康寧杰瑞在內的一批此類企業(yè)，他們研發(fā)的雙抗重點普遍集中在晚期惡性實體瘤、血液腫瘤及自身免疫性疾病中，包含非小細胞肺癌、Β細胞白血病/淋巴癌、HER2陽性乳腺癌、胃癌、肝癌等疾病領域。

另一方面，則是逐漸向創(chuàng)新轉型的本土傳統(tǒng)制藥企業(yè)，例如恒瑞。

目前來看，恒瑞的SHR1701進度較快，2018年7月12日就已經獲得了國家藥品監(jiān)督管理局核準簽發(fā)的《藥物臨床試驗批件》，并且已經啟動了I期臨床試驗。預計恒瑞不會再想像PD-1錯失雙特異性抗體藥物的國產廠家第一梯隊上市的位置，因此也在積極推動臨床進度。

研發(fā)進程上，企業(yè)還多處于早期臨床及試驗申請階段，其中信達生物和岸邁生物分別在年齡相關性黃斑病變和多種實體瘤處于I/II期臨床階段，恒瑞醫(yī)藥在非小細胞肺癌、康寧杰瑞在多個腫瘤適應癥、武漢友芝友在胃癌和乳腺癌、健能隆醫(yī)藥在Β細胞白血病/淋巴癌、中山康方在惡性實體腫瘤均于I期臨床。天廣實生物在HER2陽性腫瘤患者、信達生物在腫瘤適應癥都還處于臨床試驗申請IND申報階段。

此前對于雙特異性抗體是否要給予預期，學界意見眾說紛紜，但不能否認，國內的雙抗江湖即將到來。