近期，“讓大腦變年輕”的創(chuàng)新研究在《ScienceTranslational Medicine》發(fā)表，并以封面故事的形式作介紹，揭示了衰老影響認(rèn)知能力的一個(gè)關(guān)鍵角色：血腦屏障。

這項(xiàng)研究是美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校和以色列本·古里安大學(xué)的科學(xué)家合作完成，得到了國(guó)家衛(wèi)生研究院(R01NS066005，R56NS066005)、歐洲聯(lián)盟第七個(gè)框架方案、以色列科學(xué)基金會(huì)和美國(guó)-以色列兩國(guó)科學(xué)基金會(huì)的支持。

來(lái)源: GUNILLAELAM/SCIENCE SOURCE

血腦屏障（blood-brain barrier，Bbb）

Bbb是內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞緊密結(jié)合的邊界，將大腦與全身循環(huán)分離開來(lái)，起過(guò)濾作用。血腦屏障完整性一旦喪失，則 會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如阿爾茨海默病(AD)、癲癇以及衰老過(guò)程中的認(rèn)知障礙。

Alon Friedman教授等人發(fā)明了一種創(chuàng)新的磁共振成像（MRI）技術(shù)——?jiǎng)討B(tài)對(duì)比增強(qiáng)(dynamic contrast-enhanced，DCE)成像來(lái)檢測(cè)Bbb。結(jié)果發(fā)現(xiàn)70歲以上的人群中，近60%的人這套“大腦過(guò)濾系統(tǒng)”有漏洞，其中，有嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙的人，例如阿爾茨海默病患者，其血腦屏障滲漏更嚴(yán)重。

DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw8954

一旦大腦的過(guò)濾系統(tǒng)出現(xiàn)滲漏，血液中可能導(dǎo)致炎癥和細(xì)胞死亡的化學(xué)物質(zhì)就會(huì)進(jìn)入腦組織。Daniela Kaufer教授等人通過(guò)分析人腦組織樣本，發(fā)現(xiàn)衰老在腦中引起的變化與外傷有相同之處。如白蛋白（albumin），它通常溶解在血清中且被血腦屏障阻攔，趁血腦屏障有疏漏時(shí)滲入，在衰老的腦組織中累積并誘發(fā)一系列炎癥，從而造成神經(jīng)回路的異常興奮。

Kaufer教授猜測(cè)，血腦屏障滲漏引起的“炎性霧霾”可能是影響衰老大腦功能的重要原因。為此，他們?cè)谛∈笊夏M血腦屏障滲漏，把白蛋白注入年輕小鼠腦中。短短一周時(shí)間，年輕的大腦“變老”了。

研究者從基因表達(dá)、炎癥反應(yīng)、對(duì)誘發(fā)性癲癇的恢復(fù)能力、癲癇后的死亡率、在迷宮中的表現(xiàn)等展開實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)這些被注入白蛋白的年輕小鼠鼠像老的小鼠一樣，從而再現(xiàn)了大腦的衰老過(guò)程。

動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI(DCE-MRI)掃描顯示，人和小鼠的血腦屏障隨著衰老而滲漏

來(lái)源：Images by Alon Friedman and Daniela Kaufer

與此同時(shí)，Senatorov等人在分子水平上擴(kuò)展了這項(xiàng)研究，進(jìn)一步驗(yàn)證了該結(jié)果。

DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw8283

結(jié)果顯示，當(dāng)白蛋白滲入大腦時(shí)，它會(huì)與星形膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）受體結(jié)合，從而引發(fā)炎癥，損害了其他腦細(xì)胞和神經(jīng)回路，導(dǎo)致抑制減少，神經(jīng)元興奮增加，并且有癲癇發(fā)作的傾向。

患者血腦屏障嚴(yán)重滲漏的MRI結(jié)果（左）對(duì)應(yīng)的腦電圖結(jié)果（右）表明，AD患者典型的陣發(fā)性慢波腦電活動(dòng)出現(xiàn)得更頻繁

來(lái)源：courtesy of Kauferlab

同時(shí)，當(dāng)他們對(duì)老年小鼠進(jìn)行基因改造，敲除其星形膠質(zhì)細(xì)胞中的TGF-β受體時(shí)，老年小鼠的大腦看起來(lái)又年輕了。他們對(duì)誘發(fā)癲癇的抵抗力和幼鼠一樣，也像小鼠一樣學(xué)習(xí)迷宮。

這兩篇論文給出了兩種生物標(biāo)記手段——MRI可以探測(cè)到的滲漏屏障，腦電圖（EEG）可以探測(cè)異常大腦節(jié)律，它們可以用來(lái)標(biāo)記有血腦屏障問(wèn)題的人，以及一種潛在的延緩或逆轉(zhuǎn)后果的藥物。

Alon Friedman和 Daniela Kaufer是這兩項(xiàng)研究共同通訊作者，他們一起工作20多年，專注于血腦屏障在大腦疾病中的作用研究

來(lái)源：UC Berkeley官網(wǎng)

Kaufer說(shuō)：“MRI和EEG這兩種生物標(biāo)記手段可以準(zhǔn)確地顯示血腦屏障在哪里漏，這樣醫(yī)生就可以找出需要治療的患者并確定給藥時(shí)間，也可以追蹤患者情況，當(dāng)血腦屏障被治愈則不再需要給藥了?！?

可逆轉(zhuǎn)衰老的藥物

很巧的是，加州的帕洛阿爾托，醫(yī)學(xué)化學(xué)家Barry Hart提供了一種小分子藥物IPW，它能特異性阻斷星形膠質(zhì)細(xì)胞中的TGF-β受體，并能穿越血腦屏障。研究者將藥物給到老年小鼠體內(nèi)，結(jié)果非常喜人，老年小鼠的大腦看起來(lái)更年輕了。

Kaufer, Friedman和Hart已經(jīng)成立了一家公司，開發(fā)出一種治愈血腦屏障的藥物，用于臨床治療，并希望這種藥物將有助于減少中風(fēng)、腦震蕩或創(chuàng)傷性腦損傷后的腦炎癥，從而減少永久性損害，并最終防止患有癡呆癥或阿爾茨海默氏癥的老年人出現(xiàn)腦屏障滲漏。

參考資料：

[1] Vladimir V. Senatorov Jr. et al., (2019) Blood-brain barrier dysfunction in aging induces hyper-activation of TGF-β signaling and chronic yet reversible neural dysfunction. Science Translational Medicine.

[2] Dan Z. Milikovsky et al., (2019) Paroxysmalslow cortical activity in Alzheimer’s disease and epilepsy is associated withblood-brain barrier dysfunction. Science Translational Medicine.

[3] https://news.berkeley.edu/2019/12/04/drugs-that-quell-brain-inflammation-reverse-dementia/

[4] https://www.linkresearcher.com/theses/7d94ac12-b044-4349-be53-800b9d66da72