2019年只有不到15天就結(jié)束了，截止發(fā)稿時為止，美國FDA的藥物評估與研究中心（CDER）已經(jīng)批準(zhǔn)了42款創(chuàng)新藥，而生物制品評估與研究中心（CBER）也批準(zhǔn)了諾華公司的基因療法Zolgensma和首款登革熱疫苗。雖然這一數(shù)字與去年創(chuàng)紀(jì)錄的59款新藥獲批尚有一段距離，但是與2017年的46款和2015年的45款已相差不遠。由于去年新藥申請遞交的數(shù)目比2017年相比有所下降，因此業(yè)界預(yù)期今年新藥獲批的數(shù)目可能與創(chuàng)紀(jì)錄的去年相比會有所下降。實際結(jié)果表明，即便受到去年新藥申請遞交數(shù)目下降，和今年年初美國政府關(guān)閉的影響，F(xiàn)DA在2019年批準(zhǔn)的新藥數(shù)目仍然處于很高的水平。

時值歲末，藥明康德內(nèi)容團隊將在這篇文章中回顧今年獲批新藥的亮點。

FDA加快新藥批準(zhǔn)速度

在去年創(chuàng)紀(jì)錄地批準(zhǔn)59款新藥之后，今年FDA新藥批準(zhǔn)的速度仍然不減。尤其是在今年10-11月間，FDA批準(zhǔn)5款創(chuàng)新療法的批準(zhǔn)日期比預(yù)定的PDUFA日提前了2-5個月。它們的具體信息如下：

這幾款新藥的共同之處在于，它們治療的都是罕見病，而且都獲得了FDA包括突破性療法認定和優(yōu)先審評資格在內(nèi)的多項特殊資格認定。FDA加快新藥審評速度的一個重要機制就是通過授予在研療法特殊資格認定，促進藥物開發(fā)公司與FDA在新藥開發(fā)過程中的交流，并且加快上市申請的審評速度。截至今日，在今年CDER批準(zhǔn)的42款新藥中，21款獲得優(yōu)先審評資格，12款獲得突破性療法認定。

除了這5款新藥以外，今年FDA還通過實時腫瘤學(xué)審評（RTOR）試點項目首次批準(zhǔn)了諾華的創(chuàng)新抗癌藥Piqray的新藥申請（NDA），它的獲批時間比預(yù)定的PDUFA日也提前了近3個月。

FDA在將創(chuàng)新療法帶給患者的過程中具有不可忽視的作用，而它近幾年的表現(xiàn)證明，F(xiàn)DA正在進行多項現(xiàn)代化改革，讓這一機構(gòu)成為促進創(chuàng)新療法早日與患者見面的好幫手。

罕見病療法開發(fā)得到醫(yī)藥公司青睞和FDA協(xié)助

目前CDER批準(zhǔn)的42款創(chuàng)新藥中，17款為治療罕見疾病的孤兒藥，占獲批總數(shù)的40%。繼罕見病療法在2018年超過抗癌藥，成為獲批新藥數(shù)目最多的類型之后。今年罕見病療法再度超過抗癌療法（8款），成為獲批新藥數(shù)目最多的疾病類型。

這一方面體現(xiàn)出醫(yī)藥公司對罕見病療法開發(fā)的重視，另一方面也表現(xiàn)出FDA為罕見病療法開發(fā)提供了多種支持。在今年加速批準(zhǔn)的8款新藥中，有7款是治療罕見病的創(chuàng)新療法。加速批準(zhǔn)能夠讓藥物開發(fā)公司能夠以替代終點的表現(xiàn)作為證據(jù)，申請新藥上市，從而顯著加快了藥物開發(fā)的過程。例如，最近獲批治療罕見病杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）的Vyondys 53和治療鐮狀細胞貧血癥的Oxbryta都使用了替代終點獲得了加速批準(zhǔn)。

多種新興治療模式的加速到來

今年，基因療法，RNAi療法和“不限癌種”的精準(zhǔn)療法類型都有新藥獲批。如果說，第一款/批創(chuàng)新療法獲得FDA的批準(zhǔn)，代表著創(chuàng)新治療模式打通了從研發(fā)、監(jiān)管到上市的重重“關(guān)卡”，獲得“概念驗證”的突破，那么第二款/批同類療法的獲批則常常意味著這些治療模式得到了醫(yī)藥行業(yè)的廣泛重視。今年，諾華治療SMA的基因療法Zolgensma，Alnylam公司治療急性肝卟啉癥的Givlaari，和基因泰克公司的“不限癌種”療法Rozlytrek都是很好的例證。

Zolgensma：全身性基因療法的突破

諾華公司的Zolgensma在今年獲得FDA批準(zhǔn)，治療嚴(yán)重1型SMA患者。這是FDA批準(zhǔn)的第二款在患者體內(nèi)引入轉(zhuǎn)基因的基因療法，也是第一款基于AAV載體全身性遞送轉(zhuǎn)基因的基因療法。與只需在眼睛視網(wǎng)膜細胞中引入轉(zhuǎn)基因的Luxturna相比，Zolgensma需要在患者全身的運動神經(jīng)元中引入轉(zhuǎn)基因。它的成功，標(biāo)志著基于AAV載體的基因療法技術(shù)在安全性、耐受性和特異性上又做出了新的突破。

基因療法的另一個類型在體外將轉(zhuǎn)基因?qū)爰毎?，然后將?jīng)過基因工程改造的細胞輸回患者體內(nèi)。2017年獲批的兩款CAR-T療法就屬于這種類型。今年FDA雖然沒有批準(zhǔn)這類療法類型，但是CAR-T領(lǐng)域研發(fā)的飛速進展可能導(dǎo)致明年有3-4款CAR-T療法獲批。而bluebird bio治療輸血依賴型β地中海貧血癥的基因療法Zynteglo今年在歐盟獲得批準(zhǔn)，它屬于對細胞在體外進行基因工程改造的類型。

在監(jiān)管方面，美國FDA前局長Scott Gottlieb博士和CBER主任Peter Marks博士也在年初發(fā)表聲明，表示FDA將引入多項措施，促進細胞和基因療法的療法的開發(fā)。預(yù)計到2025年，F(xiàn)DA每年將會批準(zhǔn)10-20個細胞和基因療法產(chǎn)品。

Givlaari：肝臟遞送RNAi療法技術(shù)的成熟

RNAi療法治療多種疾病的潛力早就為醫(yī)藥行業(yè)所認可，但是在產(chǎn)品研發(fā)過程中，如何保持RNAi療法的穩(wěn)定性和遞送RNAi療法一直是業(yè)界面對的挑戰(zhàn)。Alynlam公司的首款獲批RNAi療法Onpatttro使用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送RNAi療法，它仍然存在著較大的毒副作用。

而今年獲得FDA批準(zhǔn)的Givlaari首次使用了基于GalNAc修飾的RNAi療法制造技術(shù)。這一技術(shù)不但提高了RNAi療法的穩(wěn)定性，而且顯著提高了針對肝臟細胞的靶向遞送。這一技術(shù)的安全性在The Medicines Company和Alnylam公司聯(lián)合開發(fā)的靶向PCSK9的inclisiran中得到更好的體現(xiàn)?；贕alNAc修飾的RNAi療法制造技術(shù)在Alynlam、Dicerna等多家公司的在研產(chǎn)品中得到使用。

可以預(yù)見，在解決肝臟遞送和肝臟毒性的挑戰(zhàn)之后，多款靶向肝臟靶點的RNAi療法有望在近期問世。雖然向其它組織遞送RNAi療法仍然是一個需要解決的挑戰(zhàn)，但是肝臟靶點提供了改善多種大眾慢性疾病患者健康的機會，包括乙肝病毒感染，非酒精性脂肪肝，膽固醇水平升高等等。

Rozlytrek：基于腫瘤分子特征的個體化抗癌策略正在成為新的標(biāo)準(zhǔn)

羅氏（Roche）的Rozlytrek成為繼Keytruda和Vitrakvi之后，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的第三款“不限癌種”的抗癌療法。Rozlytrek靶向驅(qū)動癌癥的NTRK基因融合和ROS1基因變異。除了Rozlytrek以外，今年獲批的創(chuàng)新抗癌療法中還有兩款療法基于患者腫瘤的分子特征，它們是楊森（Janssen）公司開發(fā)的Balversa，治療攜帶FGFR3或FGFR2基因突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌，以及諾華公司開發(fā)的Piqray，治療攜帶PIK3CA基因突變的HR+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。這三款療法都需要患者接受伴隨診斷檢測，發(fā)現(xiàn)攜帶的特定基因突變。

如同F(xiàn)DA腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士在這些個體化療法獲批的官方新聞稿中所說，我們處于一個個體化和精準(zhǔn)療法的年代?；诨颊叩奶囟ɑ蛲蛔兓蛏飿?biāo)志物，提供靶向抗癌療法正在成為新的標(biāo)準(zhǔn)。

中國原研抗癌藥零的突破

今年11月14日對于中國新藥研發(fā)行業(yè)來說是具有重大意義的一天。百濟神州開發(fā)的布魯頓酪氨酸激酶抑制劑Brukinsa獲得FDA加速批準(zhǔn)，治療套細胞淋巴瘤患者。這是獲得FDA批準(zhǔn)的首個中國原研抗癌藥。這一突破不但體現(xiàn)了中國醫(yī)藥公司在創(chuàng)新藥研發(fā)能力方面的進步，也是中國監(jiān)管機構(gòu)進行改革，與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌的成果。在支持Brukinsa獲批的兩項臨床試驗中，名為BGB-3111-206的多中心2期臨床試驗是在中國進行的臨床試驗。從這一試驗中獲得的療效數(shù)據(jù)，與全球性2期臨床試驗中獲得的數(shù)據(jù)一起，支持Brukinsa的加速獲批。

中國擁有數(shù)目龐大的患者群，能夠相對更迅速地募集患者是在中國進行臨床試驗的一個重大優(yōu)勢。近日Nature Reviews Drug Discovery上發(fā)表的關(guān)于全球PD-1/PD-L1抗體臨床開發(fā)趨勢的綜述也證明了這一點。Brukinsa的批準(zhǔn)，代表著FDA對在中國進行的高質(zhì)量臨床試驗數(shù)據(jù)的認可。這意味著，在中國進行臨床試驗，不但可能加速創(chuàng)新藥在中國的審批，還可能加快藥物的全球獲批速度。可以預(yù)見，未來在中國進行的臨床試驗將會繼續(xù)增加，在提高藥物開發(fā)速度的同時，也將為更多中國患者造福。

在2019年剩下的十幾天里，仍然有多款新藥可能獲批，其中艾爾建（Allergan）公司開發(fā)的口服CGRP抑制劑ubrogepant可能成為首款急性治療偏頭痛的CGRP抑制劑。去年美國FDA在圣誕來臨之際連續(xù)批準(zhǔn)3款新藥上市，為即將進入假期的患者送來了最好的圣誕禮物。今年FDA還能夠給我們帶來什么驚喜？讓我們拭目以待。

附錄：2019年美國FDA批準(zhǔn)的新藥（CDER）

參考資料：

[1]. FDA approves 5 new costly drugs well ahead of PDUFA dates. Retrieved December 13, 2019, from https://endpts.com/fda-approves-5-new-costly-drugs-well-ahead-of-pdufa-dates/

[2] Novel Drug Approvals for 2019. Retrieved December 15, 2019, from https://www.fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/novel-drug-approvals-2019