研究代號：POLO（III期）

6月2日，阿斯利康在ASCO2019大會上公布了PARP抑制劑奧拉帕利一項(xiàng)代號為POLO的胰腺癌III期研究結(jié)果。POLO研究納入154例接受一線含鉑化療后疾病未發(fā)生進(jìn)展的胚系BRCA突變轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，分別給予奧拉帕利（300mg，bid）和安慰劑作為一線維持療法，直至疾病進(jìn)展。對比考察奧拉帕利與安慰劑在無進(jìn)展生存等方面的療效和安全性差異。

結(jié)果顯示，奧拉帕利作為一線維持療法相比安慰劑使胰腺癌患者的無進(jìn)展生存期翻倍（7.4 vs 3.8個(gè)月），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了47%（HR 0.53），1年無進(jìn)展生存率翻倍（33.74% vs 14.5%），2年無進(jìn)展生存率翻倍（22.1% vs 9.6%）。

POLO研究患者無進(jìn)展生存數(shù)據(jù)

胰腺癌是一種惡性程度和死亡率都非常高的腫瘤，5年生存率僅有大約6%（2%-9%），被稱為“癌中之王”。胰腺癌非常難治，多年來的主流治療方案就是以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療藥組合，對胰腺癌患者生存期的改善都非常有限，20多年來無明顯突破，臨床治療需求遠(yuǎn)未得到滿足。

從患者獲益角度上看，胰腺癌中的BRCA突變率大約為7%。POLO研究提示BRCA突變的轉(zhuǎn)移性晚期胰腺癌患者在以含鉑化療方案獲得寶貴的臨床緩解之后，再單藥使用奧拉帕利作為一線維持治療可以顯著延長一線治療的無進(jìn)展生存期，不影響患者生活質(zhì)量，并且讓2年無進(jìn)展生存率翻倍，提升可接受二線治療的患者比例，這是胰腺癌臨床治療的重大突破，對于初治的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者意義重大。

3 AMG-510

公司：安進(jìn)

機(jī)制：KRAS抑制劑

疾病：實(shí)體瘤

研究階段：I期

6月3日，安進(jìn)在ASCO2019大會上口頭報(bào)告了KRAS G12C抑制劑AMG-510的首個(gè)人體臨床試驗(yàn)結(jié)果。該項(xiàng)開放標(biāo)簽I期研究入組了35例既往接受過至少2線治療的KRAS G12C突變實(shí)體瘤患者，包括14例非小細(xì)胞肺癌患者，19例結(jié)直腸癌患者，2例其他類型腫瘤患者。按照給藥劑量分為4個(gè)隊(duì)列，分別給予AMG-510 每日1次180，360，720，960mg。研究的主要終點(diǎn)是安全性，次要終點(diǎn)包括藥動(dòng)學(xué)、客觀應(yīng)答率（每6周評估1次）、應(yīng)答持續(xù)時(shí)間、無進(jìn)展生存期。

結(jié)果顯示，在10例可評估的NSCLC患者中，有5例（50%）獲得部分緩解（PR），4例疾病穩(wěn)定（SD），疾病控制率達(dá)到90%（9/10）；5例獲得PR的患者在讀取數(shù)據(jù)時(shí)已經(jīng)治療7.3-27.4周，并且仍在接受治療。其中有1例獲得PR的患者在讀取數(shù)據(jù)后病情繼續(xù)改善，在第18周獲得完全緩解（CR）。在18例可評估的結(jié)直腸癌患者匯總，13例患者實(shí)現(xiàn)SD，并且大多數(shù)是接受180或360mg劑量水平的藥物。

在9月份的WCLC2019大會上，AMG-510這項(xiàng)I期研究的數(shù)據(jù)做了進(jìn)一步更新，在13例療效可評估的NSCLC患者中，有7例部分緩解，6例疾病穩(wěn)定，疾病控制率為100%，療效與此前相當(dāng)。

AMG-510的這項(xiàng)I期研究結(jié)果具有里程碑意義，讓產(chǎn)業(yè)界為之沸騰，因?yàn)檫@是針對“不可成藥"靶點(diǎn)KRAS的首個(gè)臨床候選藥物，讓大家看到了針對KRAS突變腫瘤這一難題的破解之道，比如KRAS突變率高達(dá)97%的胰腺癌。KRAS G12C突變在NSCLC中的發(fā)生率大約為13%，在結(jié)直腸癌中大約為3%-5%，在其他實(shí)體瘤中大約為1%-2%，同樣是不小的市場。在AMG-510之后，諸多KARS概念項(xiàng)目在AMG-510之后紛紛上馬啟動(dòng)開發(fā)。截至目前，NextPharma收錄的KRAS相關(guān)項(xiàng)目已經(jīng)達(dá)到了22個(gè)。

4 泰它西普

公司：榮昌生物

機(jī)制：TACI-Fc融合蛋白

疾病：系統(tǒng)性紅斑狼瘡

研究階段：II/III期

7月12日，榮昌生物在人民大會堂新聞發(fā)布廳公布了泰它西普（RC18）一項(xiàng)治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的關(guān)鍵II/III期臨床研究的結(jié)果。該研究采用多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的研究，入組249例患者SLE患者，結(jié)果顯示泰它西普高劑量組治療48周的SRI（系統(tǒng)性紅斑狼瘡應(yīng)答指數(shù)）顯著高于安慰劑對照組（79.2% vs 32.0%），到達(dá)了研究的主要終點(diǎn)，而且安全性表現(xiàn)優(yōu)異，病人耐受性良好。

基于此研究的數(shù)據(jù)，榮昌生物已經(jīng)向NMPA提交了泰它西普的上市申請，并被CDE正式納入了優(yōu)先審評程序。這項(xiàng)研究也稱得上是中國創(chuàng)新藥為數(shù)不多的高光時(shí)刻之一，因?yàn)镾LE的臨床試驗(yàn)非常困難，國外有多項(xiàng)III期研究失敗。

紅斑狼瘡是一種自身免疫性炎癥性結(jié)締組織病。系統(tǒng)性紅斑狼瘡是紅斑狼瘡各類型中最常見（約占70%）也是最嚴(yán)重的一種，多發(fā)于青年女性，發(fā)病年齡以20～40歲最多。由于會累及腎臟、呼吸和神經(jīng)系統(tǒng)，10年生存率低于50%，近年逐漸提升到60%~70%。我國流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告顯示，SLE患病率為70/10萬人，婦女中比例更高，可達(dá)到113/10萬人。中國大約有患者100萬人，臨床需求遠(yuǎn)未得到滿足。

SLE的傳統(tǒng)治療藥物大多是一些沒有選擇性的免疫抑制劑，用來緩解炎癥反應(yīng)，比如阿司匹林、環(huán)磷酰胺、糖皮質(zhì)激素類藥物，還有就是1955年4月被FDA批準(zhǔn)上市的羥氯喹。一直到2011/3/9，由GSK開發(fā)的注射用貝利尤單抗被FDA批準(zhǔn)治療SLE，是近60年來全球批準(zhǔn)的首個(gè)紅斑狼瘡新藥，此后該領(lǐng)域又無其他新藥重磅進(jìn)展。

貝利尤單抗屬于first in class的B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS，也叫BAFF）的特異性抑制劑，與血清中的可溶性BLyS有較高的親和力，進(jìn)而阻斷BLyS與B細(xì)胞上的受體結(jié)合，抑制B細(xì)胞增殖以及B細(xì)胞向漿細(xì)胞的分化，從而減少血清中B細(xì)胞產(chǎn)生的自身抗體，達(dá)到治療SLE的目的。

泰它西普是一款TACI-Fc融合蛋白，能夠同時(shí)靶向于 BLyS/APRIL 兩個(gè)靶點(diǎn)，與安慰劑相比對SRI的改善程度要明顯好于貝利木單抗，并且價(jià)格可能會更親民，這也讓大家對這款國產(chǎn)SLE新藥充滿期待。

5 達(dá)格列凈

公司：阿斯利康

機(jī)制：SGLT-2抑制劑

疾病：心衰

研究代號：DAPA-HF研究（III期）

9月1日，阿斯利康在ESC2019大會上公布了達(dá)格列凈III期DAPA-HF研究的結(jié)果。這是首個(gè)在射血分?jǐn)?shù)降低心衰患者（不管是否伴有2糖尿?。┲袘?yīng)用SGLT-2抑制劑治療心衰的結(jié)局研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈能使心血管死亡或心力衰竭惡化的主要復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低26% 。

DAPA-HF研究對主要復(fù)合終點(diǎn)的各項(xiàng)組成部分單獨(dú)進(jìn)行了分析。達(dá)格列凈組心力衰竭首次惡化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降30%，因心血管疾病導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降18%。達(dá)格列凈對主要復(fù)合終點(diǎn)的影響，在研究的各個(gè)關(guān)鍵亞組中表現(xiàn)基本一致。

達(dá)格列凈在DAPA-HF研究中的安全性狀況與該藥物既往已確認(rèn)的安全性一致。在治療心衰時(shí)常被關(guān)注的低血容量（7.5% vs 6.8%）和腎臟不良事件（6.5% vs 7.2%）發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)。在兩個(gè)治療組中，嚴(yán)重低血糖事件（0.2％ vs 0.2％）均罕見發(fā)生。

心衰是心臟泵血功能不足的一種嚴(yán)重疾病，5年死亡率近50%，并且因?yàn)榛顒?dòng)受限會使得患者的生活質(zhì)量急劇下降。全球大約有2600萬例心衰患者，美國大約有650萬例，并且流行率還在上升。心衰新藥開發(fā)進(jìn)展緩慢，過去20年也只有諾華Entresto一個(gè)重磅藥物獲批，臨床需求遠(yuǎn)未得到滿足。

達(dá)格列凈屬于SGLT-2抑制劑，是新型的口服降糖藥，已經(jīng)明確的作用機(jī)制是可以抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，通過尿液排泄的形式降低體內(nèi)血糖水平。但是達(dá)格列凈可用于治療心衰（不管是否有2型糖尿?。?，降低26%的心血管死亡或心衰惡化風(fēng)險(xiǎn)，這已經(jīng)超出了大家當(dāng)前對于SGLT-2作用機(jī)制的認(rèn)識。達(dá)格列凈作為首個(gè)首個(gè)證明對心衰患者結(jié)局有獲益的SGLT-2抑制劑，具有里程碑意義。

6 inclisiran

公司：The Medicines Company

機(jī)制：RNA療法

疾病：高血脂

研究代號：ORION-11（III期）

9月2日，The Medicines Company在ESC2019大會上公布了inclisiran首個(gè)關(guān)鍵III期ORION-11研究的結(jié)果。ORION-11研究入組1617例有心血管風(fēng)險(xiǎn)(ASCVD)、最高劑量他汀無法有效控制LDL-C的高血脂患者，評估皮下注射inclisiran 300mg（前兩針間隔3個(gè)月，此后每6個(gè)月一針）的療效和安全性。

結(jié)果顯示，治療第17個(gè)月經(jīng)安慰劑校正后inclisiran組LDL-C水平降低54%，治療第3-18個(gè)月經(jīng)安慰劑校正后inclisiran組時(shí)間-平均LDL-C水平降低50%，而且觀察17個(gè)月沒有發(fā)現(xiàn)之前研究以外的安全性問題。

Inclisiran是The Medicines Company公司研發(fā)的RNA干擾療法（小干擾RNA），作用靶點(diǎn)是已經(jīng)被證明可以有效降低LDL-C進(jìn)而降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的PCSK9，通過RNA的干擾作用降低mRNA水平并抑制PCSK9蛋白的生成。療效方面，inclisiran在ORION-11研究中降低LDL-C的效果同樣不俗。

與PCSK9單抗藥物不同，inclisiran可以通過化學(xué)合成獲得，生產(chǎn)成本要低得多，而且給一年只需給藥2次，可以給高血脂患者帶來極大的便利。inclisiran的數(shù)據(jù)足夠優(yōu)秀，治療方式足夠革新，如果獲批，inclisiran也會是心血管藥物領(lǐng)域的顛覆者。

7 KarXT

公司：Karuna Therapeutics

機(jī)制：毒蕈堿受體調(diào)節(jié)劑

疾病：精神分裂癥

研究階段：II期

11月18日，Karuna Therapeutics公司宣布KarXT治療成人精神分裂癥的II期研究到達(dá)主要終點(diǎn)。在這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究中，182例正在經(jīng)歷精神病急性發(fā)作的18~60歲成人精神分類癥患者完成藥物洗脫期之后，按照1:1隨機(jī)分組，分別給予KarXT或安慰劑，連續(xù)5周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，KarXT治療組第5周PANSS總評分較基線的改善程度相比安慰劑對照組的改善程度具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異（-17.4 vs -5.9），KarXT治療組PANSS總評分多改善了11.6分，到達(dá)了主要終點(diǎn)。

在PANSS陽性癥狀評分、PANSS陰性癥狀評分方面，KarXT治療組的改善也均較安慰劑組有顯著差異。

KarXT在試驗(yàn)中的給藥劑量比較靈活。第1~2天，給予呫諾美林50mg/曲司氯胺20mg（每日2次）。第3~7天，將劑量增加到呫諾美林100mg/曲司氯胺20mg。從第8~35天，如果患者耐受性良好，允許將劑量增加到呫諾美林125mg/曲司氯胺30mg，不過之后也可以根據(jù)患者的耐受情況將劑量下調(diào)至呫諾美林100mg/曲司氯胺20mg。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，91%的患者可以按照彈性劑量方案設(shè)計(jì)遞增到最高劑量。

安全性方面，KarXT耐受性良好，中斷治療的患者比例與安慰劑組相似（20% vs 21%），因?yàn)橹委熛嚓P(guān)急性不良事件終止治療的患者人數(shù)與安慰劑組相同（2 vs 2例）。KarXT組和安慰劑總體不良事件發(fā)生率分別為54%和43%。

KarXT是由呫諾美林和曲司氯胺組成的毒蕈堿受體的口服調(diào)節(jié)劑。其中，呫諾美林是中樞毒蕈堿受體M1和M4雙激動(dòng)劑，之前雖然未曾獲批過，但是化合物專利早已過期；而曲司氯胺則是臨床上使用多年的外周毒蕈堿受體拮抗劑。所以這個(gè)精神分裂癥復(fù)方算是“老藥新用”。

由于兩種成分經(jīng)不同的肝藥酶代謝，并且半衰期不同，所以在搭配使用的機(jī)制上就顯得比較巧妙。比如，精神分裂癥患者的陽性癥狀（如躁狂、易怒）容易控制，但陰性癥狀（如冷漠、意志貧乏）較難改善，呫諾美林可以刺激中樞毒蕈堿受體，用于可以緩解精神分裂癥患者的陰性癥狀。曲司氯胺不能進(jìn)入中樞，不會影響呫諾美林的作用，同時(shí)可以憑借較長的半衰期持續(xù)抑制呫諾美林的外周毒蕈堿受體激動(dòng)副作用。

精神分裂癥是一種慢性精神疾病，影響全球2100萬人口。2017年美國大約有270萬精神分裂癥患者。目前至少1/3的精神分裂癥患者對現(xiàn)有治療不應(yīng)答，74%的患者在治療18月后會因嚴(yán)重副作用停止治療。精神分裂癥藥物的開發(fā)非常困難，臨床失敗消息居多，很多廠家都已放棄。因此KarXT的II期研究成功算是精神分裂癥領(lǐng)域?yàn)閿?shù)不多的好消息之一。KarXT值得豪賭一把，Karuna Therapeutics也獲得了ARCH Venture的風(fēng)投資金。

8 Tecentriq+貝伐珠單抗

公司：羅氏

機(jī)制：PD-L1單抗+VEGF-A單抗

疾病：肝細(xì)胞癌

研究代號：IMbrave 150（III期）

11月22日，羅氏在ESMO-Asia 2019大會上公布了Tecentriq+貝伐珠單抗 VS 索拉非尼一線治療肝細(xì)胞癌（HCC）患者的IMbrave 150研究的詳細(xì)結(jié)果。

IMbrave 150研究采用全球多中心、開放標(biāo)簽設(shè)計(jì)，501例既往未接受過系統(tǒng)性治療的不可切除的HCC患者按照2:1分組，分別在每個(gè)周期（21天為一個(gè)周期）的第1天經(jīng)靜脈輸注給予阿替利珠單抗1200 mg、貝伐珠單抗15 mg/kg，或者在每個(gè)周期的第1-21天口服給予索拉非尼400 mg（每天2次）。直至出現(xiàn)不可接受的毒性或由研究者確定繼續(xù)治療無臨床獲益。

結(jié)果顯示，對于既往未接受系統(tǒng)治療的不可切除肝細(xì)胞癌患者，Tecentriq+Avastin作為一線療法相比索拉非尼相顯著延長了患者總生存期（13.2 vs 未成熟），使患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%（HR=0.58；95%CI：0.42～0.79；P=0.0006）；同時(shí)顯著延長了PFS（4.3 vs 6.8個(gè)月），6個(gè)月無進(jìn)展生存率分別為55%和37%，使得疾病惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低41%（HR=0.59；95% CI：0.47～0.76；P<0.0001）?；颊呱娅@益顯著。

安全性方面，Tecentriq+Avastin組3~4級嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與索拉非尼組相似（57% vs 55%）,5級嚴(yán)重不良事件發(fā)生率接近（5% vs 6%）。

肝癌是常見高發(fā)癌種，全球每年新發(fā)肝癌約85.4萬例，中國為46.6萬例，占全球的一半；全球每年因肝癌死亡患者81萬例，中國為42.2萬。當(dāng)前肝癌的一線標(biāo)準(zhǔn)療法主要是索拉非尼靶向治療，或者含奧沙利鉑的FOLFOX化療方案，但是療效有限。

索拉非尼獲批后的10多年來，還沒有藥物能在一線療法中“頭對頭”打敗索拉非尼。O藥、K藥也都是作為肝癌的二線療法被加速批準(zhǔn)，但是在上市后的確證性研究中均未達(dá)到預(yù)設(shè)終點(diǎn)，以失敗告終。

Tecentriq+Avastin的聯(lián)合方案打破了肝細(xì)胞癌10多年來一線治療的僵局，帶來了迄今為止不可手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌一線系統(tǒng)治療III期臨床研究中所顯示出的最好的療效，也是10多年來首個(gè)臨床研究打敗現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法索拉非尼的全新療法。

9 mosunetuzumab

公司：羅氏

機(jī)制：CD3/CD20雙特異性抗體

疾?。簭?fù)發(fā)難治NHL

研究代號：GO29781（I/Ib期）

12月8日，羅氏在ASH2019年會上公布了mosunetuzumab（RG7828）單藥使用對復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者的I/Ib期臨床數(shù)據(jù)（（NCT02500407）），這些患者中甚至包括一部分接受過CAR-T療法但疾病仍復(fù)發(fā)或者對CAR-T療法產(chǎn)生抵抗的難治性患者，可以說是幾乎無藥可用了。

結(jié)果顯示，mosunetuzumab單藥在復(fù)發(fā)難治惰性NHL患者中的ORR為62.7%（42/67），完全應(yīng)答為43.3%（29/67），而且完全應(yīng)答患者中82.8%（24/29）可以將應(yīng)答狀態(tài)保持26個(gè)月；在復(fù)發(fā)難治侵襲性NHL中的ORR為37.1%（46/124），完全應(yīng)答為19.4%（24/124），完全應(yīng)答患者中70.8%（17/24）可以將應(yīng)答狀態(tài)保持16個(gè)月。

對于接受過CAR-T治療的患者，ORR為38.9%（7/18），CR 22.2%（4/18）。常見不良事件包括細(xì)胞因子突釋綜合征（28.9%），其中20.0%為1級，1.1%為3級。

NHL是淋巴瘤最常見的類型，占80%-90%，有諸多亞型。作為血液癌癥，NHL腫瘤細(xì)胞更容易被藥物觸達(dá)，一線治療的緩解率通常較高，但是由于微小殘留病灶同時(shí)也極容易復(fù)發(fā)。NHL患者通常存在多次復(fù)發(fā)多線治療的情況，直到最后無藥可用。CD20/CD3雙特異性抗體Mosunetuzumab讓這類患者看到了曙光。

Mosunetuzumab可以同時(shí)結(jié)合T細(xì)胞上的CD3和B細(xì)胞上的CD20，重新定向激活內(nèi)源性T細(xì)胞以殺死惡性B細(xì)胞。相比而言，CAR-T療法是把體外擴(kuò)增好的對表達(dá)特異抗原腫瘤細(xì)胞有殺傷能力的大量T細(xì)胞回輸?shù)襟w內(nèi)，相當(dāng)于讓裝備好的“外援”進(jìn)入人體戰(zhàn)斗，而Mosunetuzumab是在進(jìn)入體內(nèi)后，實(shí)現(xiàn)對T細(xì)胞和B細(xì)胞的捆綁以及定向殺傷。

從過程上看，Mosunetuzumab更溫和一些，這一點(diǎn)在不良反應(yīng)的安全性數(shù)據(jù)上有體現(xiàn)，總體而言Mosunetuzumab的不良反應(yīng)級別更低，也更容易管理。另外，Mosunetuzumab的半衰期為6-11天，所以看到了患者的CR持續(xù)期可以維持較長時(shí)間。

10 DS-8201

公司：阿斯利康

機(jī)制：HER2-ADC

疾?。篐ER2+乳腺癌

研究代號：DESTINY-Breast01（II期）

12月11日，阿斯利康/第一三共在SABCS2019大會上公布了靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物DS-8201 (trastuzumab deruxtecan)的II期DESTINY-Breast01臨床研究的結(jié)果。

這項(xiàng)單臂、II期研究共招募184例對已有HER2藥物耐藥的HER2陽性乳腺癌患者。這些患者入組前已經(jīng)接受了平均6種方案的深度治療，包括Kadcyla（100%）、曲妥珠單抗（100%）、帕妥珠單抗（65.8%）、其他抗HER2療法（54.3%）、激素療法（48.9%）以及其他系統(tǒng)療法（99.5%），但是仍無法控制病情，屬于臨床上已經(jīng)無藥可用的患者。

結(jié)果顯示，DS-8201的客觀應(yīng)答率為60.9%，疾病控制率達(dá)到97.3%。這組數(shù)據(jù)與DS-8201在I期研究中針對111例HER2陽性乳腺癌患者的臨床結(jié)果基本一致（分別是59.5%和93.7%），提示藥物療效穩(wěn)定可靠。

另外，緩解持續(xù)時(shí)間14.8個(gè)月，無進(jìn)展生存期為16.4個(gè)月，12個(gè)月總生存率達(dá)到了86%。這個(gè)數(shù)據(jù)對于無藥可用的HER2乳腺癌患者而言已經(jīng)相當(dāng)驚艷。

HER2陽性乳腺癌占所有乳腺癌患者的大約20%，雖然侵襲性強(qiáng)、惡性程度高，但并不是最讓人絕望的癌癥，因?yàn)橛兄T多HER2靶向療法可用，臨床預(yù)后并不算差。不過對于經(jīng)過多線HER2治療耐藥的患者，就會陷入絕望，迫切需要新的治療選擇。DS-8201針對的就是既往HER2療法失敗的患者，有望填補(bǔ)臨床需求。DS-8201已于2019年9月和10月分別向日本PDMA和美國FDA提交了上市申請。