長期的高鹽攝入會增加患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)，而高血壓是一種常見的慢性病，通常認(rèn)為它會損害腎臟的腎小球，導(dǎo)致尿蛋白增加，從而引起腎臟疾病。

為了研究腎臟疾病，科研人員使用了一個多組學(xué)策略，即整合并分析了代謝組學(xué)、磷蛋白組學(xué)和蛋白組學(xué)的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了代謝組控制的與生理功能相關(guān)的關(guān)鍵通路和機(jī)制，其成果發(fā)表在《Science Signaling》期刊上。

DOI: 10.1126/scisignal.aax9760

首先，研究者建立一個高血壓和蛋白尿大鼠模型——the Dahl salt-sensitive (DSS)，高鹽飲食對DSS大鼠的血壓影響分為兩個階段，1.血壓在第一周內(nèi)開始升高；2.隨著血壓升高，伴有腎損傷。

將DSS大鼠從正常飲食(0.4%)改為高鹽飲食(4%)7天和21天，對現(xiàn)取的腎小管和腎小球進(jìn)行非靶向代謝組學(xué)分析（untargeted metabolome analysis）。

對鹽敏感的大鼠進(jìn)行組織特異性表型和非靶向代謝組學(xué)分析

結(jié)果顯示，在誘發(fā)高血壓時(shí)，蛋白尿增加，組織或腎小球在第7d末無損傷，而在21d，蛋白尿含量增多、大量組織損傷，同時(shí)影響皮質(zhì)管狀組織和腎小球。

之后對DSS大鼠的腎小球和腎小管進(jìn)行靶向代謝分析（Targeted metabolomic analysis），發(fā)現(xiàn)第21天，三磷酸腺苷(ATP)/二磷酸腺苷(ADP)比值顯著降低，氧化脂質(zhì)5-羥基十二碳酸(5-hydroxyeicosatetraenoic acid, 5-HETE)、9-HETE和15-HETE在腎小球中增加，而在小管中不增加，表明腎小球的代謝功能出現(xiàn)障礙。而非腎小管。

代謝組學(xué)變化可能直接導(dǎo)致磷酸化蛋白依賴信號的改變，因此，對DSS大鼠進(jìn)行基于MS的磷蛋白組學(xué)分析，尤其是腎小球。

磷蛋白組學(xué)分析

通過定量分析大約3000個磷酸肽，發(fā)現(xiàn)有90個磷酸肽在第7天被調(diào)節(jié)，而只有5個磷酸肽在第21天被調(diào)節(jié)。同時(shí)， Prkaa2作為AMPK的催化亞基，它的抑制位點(diǎn)磷酸化減少，可以使AMPK激活，進(jìn)而誘導(dǎo)RPTOR激活位點(diǎn)也發(fā)生磷酸化，最終激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantarget of rapamycin complex 1, mTORC1）。其中，AMPK指單磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosinemonophosphate-activated protein kinase）。簡而言之，代謝信號通過mTOR和AMPK信號傳遞。

蛋白質(zhì)組學(xué)分析揭示了參與支鏈氨基酸分解代謝的酶豐度增加，從而解釋了代謝物豐度降低的原因。表明代謝過程中酶的改變是腎小球疾病的一個保守特征。

蛋白質(zhì)組-代謝組整合分析

該研究旨在分析誘發(fā)高血壓后1周、3周的腎小球和腎小管的變化，發(fā)現(xiàn)代謝損傷發(fā)生在腎小球，而腎小管的改變主要與氨基酸處理的改變有關(guān)。早期腎小球是用于能量的消耗，具體涉及GTP、脂質(zhì)分解和不同氨基酸種類的使用，這些導(dǎo)致AMPK信號和磷酸化依賴信號傳遞到細(xì)胞骨架，調(diào)節(jié)代謝產(chǎn)物蛋白的變化。通過多層組學(xué)提供了高血壓腎損害的概況，指出代謝或飲食干預(yù)可能是預(yù)防和治療腎小球疾病和高血壓腎病的新選擇！

參考資料：

[1] https://stke.sciencemag.org/content/12/611/eaax9760