Alnylam制藥公司是RNAi療法開發(fā)領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)，該公司藥物Onpattro（patisiran，靜脈制劑）于2018年8月獲美國和歐盟批準(zhǔn)用于遺傳性ATTR（hATTR）淀粉樣變性成人患者第1階段或第2階段多發(fā)性神經(jīng)病的治療，成為RNAi現(xiàn)象被發(fā)現(xiàn)整整20年以來獲準(zhǔn)上市的首款RNAi藥物。就在上個月，該公司另一款RNAi藥物Givlaari（givosiran，皮下制劑）獲得美國批準(zhǔn)治療急性肝卟啉癥（AHP）成人患者，成為全球獲批的第二款RNAi藥物，同時也是GalNAc偶聯(lián)RNA療法的全球首次批準(zhǔn)，標(biāo)志著精密基因藥物開發(fā)的一個重大里程碑。

近日，Alnylam宣布，評估研究性RNAi藥物lumasiran治療原發(fā)性高草酸尿癥1型（PH1）的III期ILLUMINATE-A（NCT03681184）研究達(dá)到了主要療效終點(diǎn)和全部次要終點(diǎn)。與安慰劑相比，lumasiran將尿草酸水平顯著降低。

這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，在全球八個國家16個臨床中心入組了30例年齡≥6歲的PH1患者，這是在PH1群體中開展的最大規(guī)模的介入研究。研究中，患者以2:1的比例被隨機(jī)分配，接受lumasiran或安慰劑治療。lumasiran按3mg/kg劑量給藥，每月一次治療3個月，然后按每季度一次維持劑量。主要終點(diǎn)是，與安慰劑組相比，lumasiran治療組在第3至6個月期間24小時尿草酸排泄量與基線相比的百分比變化。

結(jié)果顯示，研究達(dá)到了主要終點(diǎn)（p＜0.0001）。此外，該研究在全部6個分層測試的次要終點(diǎn)方面也取得了統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的結(jié)果（p＜或=0.001），包括與安慰劑組相比lumasiran治療組患者達(dá)到尿草酸水平接近正?；蜻_(dá)到正常化的患者比例。研究中，沒有發(fā)生嚴(yán)重的不良事件，lumasiran顯示出令人鼓舞的安全性和耐受性，總體情況與I/II期和開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究中觀察到的一致。

基于這些結(jié)果，Alnylam計(jì)劃在2020年初向美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）分別提交lumasiran治療PH1的新藥申請（NDA）和營銷授權(quán)申請（MAA）。該研究的完整結(jié)果將在2020年3月31日在荷蘭阿姆斯特丹舉行的奧沙爾歐洲國際會議（OxalEurope）上公布。

Alnylam研發(fā)總裁Akshay Vaishnaw醫(yī)學(xué)博士表示：“我們非常高興地報(bào)告lumasiran III期臨床試驗(yàn)的陽性結(jié)果，lumasiran是公司擁有完全所有權(quán)的第三款研究性RNAi療法。PH1患者及其家屬面臨著反復(fù)和痛苦的結(jié)石事件的負(fù)擔(dān)，以及腎功能進(jìn)行性和不可預(yù)測的下降，最終導(dǎo)致終末期腎病，需要進(jìn)行強(qiáng)化透析，作為肝/腎雙重移植的橋梁。ILLUMINATE-A研究結(jié)果表明，lumasiran可以顯著減少肝臟中草酸的生成，我們認(rèn)為這可以解決PH1的潛在病理生理學(xué)問題。此外，我們對lumasiran的安全性和耐受性概況感到鼓舞，并相信這種試驗(yàn)藥物有可能對PH1患者產(chǎn)生有意義的臨床影響。我們期待著在2020年初提交監(jiān)管文件，并將這種急需的藥物向患者更近一步推進(jìn)?！?

Alnylam首席執(zhí)行官John Maraganore博士表示：“l(fā)umasiran在ILLUMINATE-A研究中的結(jié)果，標(biāo)志著我們在2019年的第三個陽性III期研究結(jié)果。如果獲得批準(zhǔn)，Alnylam有望在2020年底前擁有4款上市產(chǎn)品。我們相信，這一成就也為我們相對較高的產(chǎn)品開發(fā)成功率提供了進(jìn)一步的支持，這與基因驗(yàn)證目標(biāo)的選擇以及模塊化和可復(fù)制的平臺有關(guān)。有了這些成果，我們相信，我們有望超越我們的Alnylam 2020目標(biāo)——在2020年底前建立一家全球性、多產(chǎn)品、商業(yè)化公司，為未來增長提供強(qiáng)大的臨床階段項(xiàng)目組合，并為可持續(xù)創(chuàng)新和患者影響提供有機(jī)產(chǎn)品引擎?！?

PH1是一種超級罕見病，由過量的草酸生成導(dǎo)致腎衰竭，具有顯著的發(fā)病率和死亡率，目前尚無批準(zhǔn)的治療方法。PH1通常在兒童期發(fā)病，需要立即進(jìn)行有效的干預(yù)，晚期患者除了透析之外別無選擇。

lumasiran是一種靶向羥基酸氧化酶1（HAO1）的皮下注射RNAi藥物，開發(fā)用于原發(fā)性高草酸尿癥1型（PH1）的治療。HAO1編碼乙醇酸氧化酶（GO）。因此，通過沉默HAO1和消耗GO酶，lumasiran可抑制肝臟中草酸（直接參與PH1病理生理學(xué)的代謝物）的產(chǎn)生并使其正常化，從而潛在地阻止PH1疾病的進(jìn)展。

lumasiran采用了Alnylam公司最新的增強(qiáng)穩(wěn)定化學(xué)ESC-GalNAc共軛技術(shù)開發(fā)，該技術(shù)可使皮下給藥具有更強(qiáng)的效力和持久性，并具有一個寬泛的治療指數(shù)。之前，lumasiran在美國和歐盟均被授予了孤兒藥資格（ODD）、獲美國FDA授予了突破性藥物資格（BTD）、獲歐盟EMA授予了優(yōu)先藥物資格（PRIME）。

目前，Alnylam公司正在開展另外兩項(xiàng)全球性III期研究：（1）ILLUMINATE-B，評估lumasiran治療年齡＜6歲的PH1患者，預(yù)計(jì)2020年年中獲得結(jié)果；（2）ILLUMINATE-C，評估lumasiran治療伴有晚期腎臟病的所有年齡段PH1患者，預(yù)計(jì)2021年獲得結(jié)果。

原文出處：Alnylam Reports Positive Topline Results from ILLUMINATE-A Phase 3 Study of Lumasiran for the Treatment of Primary Hyperoxaluria Type 1