日前，藥明康德內(nèi)容團隊盤點了2019年FDA批準的新藥。這些新藥的定義是基于FDA新分子實體（new molecular entity, NME）的定義。不過，今年FDA還批準了多款創(chuàng)新療法。這些創(chuàng)新療法雖然不是NME，但是無論從藥物研發(fā)的創(chuàng)新角度，還是從造?；颊叩姆秶鷣碚f，它們都具有重大的意義。今天，我們來回顧一下，F(xiàn)DA今年批準的一些值得回顧的非NME療法。

“彼之毒品，吾之良藥“——30年來首款新機制抗抑郁藥

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計，抑郁癥（major depressive disorder，MDD）是世界上導(dǎo)致殘疾的首要原因。30%的抑郁癥患者在接受多種抗抑郁藥物治療后癥狀得不到改善。這些患者被稱為治療抵抗性抑郁癥（treatment-resistant depression）患者。而且，針對MDD的治療方法在近十年來沒有獲得突破。

圖片來源：參考資料[1]

今年3月，美國FDA批準楊森（Janssen）公司開發(fā)的Spravato（esketamine）鼻噴霧劑上市，與口服抗抑郁藥物聯(lián)用，治療那些治療抵抗性抑郁癥患者。這是30年來FDA批準的首款具有新作用機制的抗抑郁藥，代表著抑郁癥領(lǐng)域的重大突破。

Spravato是氯胺酮（ketamine）的S鏡像異構(gòu)體。氯胺酮是獸醫(yī)常用的麻醉劑之一，而它的另一個“身份“是可以致幻的毒品，又被稱為”K粉“。然而，研究人員發(fā)現(xiàn)，氯胺酮能夠給藥幾個小時內(nèi)就可以緩解抑郁癥狀，而通?？挂钟羲幬镄枰獛字懿拍芤娦?。Spravato緩解抑郁癥狀的機制目前還沒有得到完全澄清。研究表明，它可以特異性調(diào)節(jié)NMDA受體，可能幫助修復(fù)抑郁癥患者大腦細胞的神經(jīng)連接。

圖片來源：參考資料[1]

在Spravato獲批之后，今年4月在《科學(xué)》雜志上發(fā)表的一項研究表明，在小鼠模型中，氯胺酮能夠重塑神經(jīng)細胞上的樹突棘，從而促進神經(jīng)突觸的形成，它可能修復(fù)因為精神壓力給大腦帶來的損傷。

在臨床開發(fā)方面，Spravato在3月份獲批之后，在治療產(chǎn)生自殺意向的抑郁癥患者的臨床試驗中也表現(xiàn)出良好的療效。今年10月，楊森向美國FDA遞交了補充新藥申請，治療產(chǎn)生活躍自殺意向的抑郁癥患者。如果獲得批準，它將成為首款治療這一嚴重抑郁患者群的獲批藥物。而在這款藥物出現(xiàn)之前，這些患者因為癥狀嚴重，不能夠參加臨床試驗，從創(chuàng)新在研療法中獲益。

全球有3.5億人受到抑郁癥的困擾，中國就有超過5400萬人患有抑郁癥。我們期待創(chuàng)新機制藥物的獲批，能夠帶動科研人員對抑郁癥的發(fā)病機制產(chǎn)生更深入的了解，為驅(qū)散抑郁癥患者心中的陰影帶來更有效的方法。

“把打針變?yōu)槌运帯啊卓羁诜礼LP-1受體激動劑

根據(jù)“國際糖尿病聯(lián)盟“發(fā)布的數(shù)據(jù)，中國糖尿病患者人數(shù)已經(jīng)達到1.14億。在開發(fā)糖尿病療法的路途上，人類樹立了一座座豐碑，而諾和諾德（Novo Nordisk）的口服GLP-1受體激動劑索馬魯肽（oral semaglutide，英文商品名Rybelsus）在今年9月獲得FDA批準上市，無疑是今年糖尿病治療領(lǐng)域的亮點之一。

GLP-1是腸道細胞分泌的一種多肽類激素，它通過與GLP-1受體相結(jié)合，刺激胰島素的分泌，并且抑制胰高血糖素的分泌，從而促進葡萄糖的新陳代謝。索馬魯肽是諾和諾德通過對GLP-1結(jié)構(gòu)的改進，生成的長效GLP-1受體激動劑。它只需每周注射一次就可以成功控制糖尿病患者的血糖水平。

口服藥物從便捷角度上講，是患者更為傾向使用的用藥方式。然而，通常包括索馬魯肽在內(nèi)的多肽類藥物在未被身體吸收之前，就會被消化道中的多種肽酶降解，而且分子量更大的多肽類藥物更難于穿過細胞膜被細胞吸收。這些挑戰(zhàn)限制了口服GLP-1受體激動劑的開發(fā)。

諾和諾德公司花了10年時間開發(fā)出一種獨特的口服配方，將索馬魯肽與名為SNAC的小分子吸收增強劑混合在一起。這一配方的獨特之處在于讓索馬魯肽能夠在胃部被吸收。SNAC在胃部的溶解能夠在局部提高環(huán)境的pH值，這不但能夠提高索馬魯肽的溶解度，而且防止索馬魯肽被胃中的肽酶降解，因為在胃中的肽酶需要酸性環(huán)境才能夠起作用，在中性pH環(huán)境下幾乎沒有活性。

同時，SNAC由于它的親脂性，能夠嵌入到細胞膜上，幫助索馬魯肽和SNAC被細胞快速吸收。這一配方讓索馬魯肽達到足夠的口服生物利用度。在臨床試驗中，口服索馬魯肽在控制血糖和降低患者體重方面的表現(xiàn)也不遜于注射劑型的索馬魯肽。

▲口服索馬魯肽在降低糖化血紅蛋白水平和體重方面表現(xiàn)優(yōu)異（圖片來源：諾和諾德官網(wǎng)）

誠然，這種配方雖然提高了索馬魯肽的口服生物利用度，但是與注射劑型相比，患者需要服用更高劑量才能保證足夠的索馬魯肽被身體吸收。不過，諾和諾德顯然對進一步改進索馬魯肽的口服配方充滿信心。今年11月，該公司宣布中止開發(fā)下一代口服GLP-1類似物OG2023SC，而將全力推動“增強版“口服索馬魯肽配方的開發(fā)。新一代的口服索馬魯肽配方已經(jīng)開始臨床試驗，我們期待它能夠為患者帶來更為便捷有效的治療選擇。

“清除幽門螺桿菌的組合拳“——克服細菌耐藥性

胃癌是是世界上常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率位列第五，死亡率位列第三，超過一般的胃癌發(fā)生在中國。而幽門螺桿菌（Helicobacter pylori）是導(dǎo)致胃癌的最強風(fēng)險因子。今年在Gastroenterology雜志上發(fā)表的一項研究表明，清除幽門螺桿菌能夠?qū)⑽赴╋L(fēng)險降低75%。在中國，超過一半人口受到幽門螺桿菌感染。

雖然抗生素可以消滅幽門螺桿菌，但是近年來，幽門螺桿菌的耐藥性翻了一倍以上，導(dǎo)致標準抗生素療法不但效果不佳，而且可能促使新的耐藥菌株的形成。世界衛(wèi)生組織已經(jīng)將幽門螺桿菌列入需要優(yōu)先開發(fā)創(chuàng)新治療手段的病原體名單之中。

今年11月，美國FDA批準RedHill公司開發(fā)的Talicia上市，治療幽門螺桿菌感染。它是首款基于利福布?。╮ifabutin）的固定配方組合療法，包含利福布汀和阿莫西林（amoxicillin）兩種抗生素，以及一種質(zhì)子泵抑制劑（PII）奧美拉唑（omeprazole）。在一項3期臨床試驗中，84%接受Talicia治療的患者的幽門螺桿菌感染得到清除，顯著優(yōu)于標準療法對照組的58%。

圖片來源：RedHill公司官網(wǎng)

細菌耐藥性是世界面臨的重大健康問題，然而創(chuàng)新抗生素的開發(fā)卻因為種種原因得不到醫(yī)藥公司的投入。今年除了這款抗生素組合以外，美國FDA還批準了3款NME抗生素，為抗擊細菌耐藥性添加了新武器。

“吃進肚里的醫(yī)療器械”——“微胖”人群減肥新手段

肥胖是引起多種疾病的主要風(fēng)險因子之一。目前在全球范圍內(nèi)，約有36.9%的成人男性和38%的成人女性超重或者肥胖。2020年即將到來，“減肥”是不是你新年愿望之一呢？

然而，“管住嘴，邁開腿”的減肥方式雖然聽起來簡單，但是實現(xiàn)起來卻不是那么容易。而對于體重超重，但是又沒有其它明顯疾病的人群來說，并沒有合適的醫(yī)療手段幫助他們減肥。不受FDA監(jiān)管的膳食補劑不但效果有限，而且可能帶來健康風(fēng)險。

今年4月，美國FDA批準了一款創(chuàng)新減肥療法。這款名為Plenity的療法是一種由改造過的纖維素和檸檬酸構(gòu)成。Plenity顆粒進入胃部之后能夠迅速吸水形成一種三維結(jié)構(gòu)。它的質(zhì)地和咀嚼過的食物非常類似，能夠與食物混合在一起，占去胃容量的四分之一，引發(fā)飽腹感，但是不會提供任何熱量。而當(dāng)這種水溶膠運行到大腸時，會被大腸中的酶部分分解，從而丟失水溶膠的3維結(jié)構(gòu)。釋放出的水能夠被大腸重新吸收，而剩下的纖維素材料會被排出。

▲Plenity的作用機制示意圖（圖片來源：Gelesis官網(wǎng)）

它的優(yōu)點在于不會被身體吸收，因此具有非常高的安全性。獲得FDA批準時被歸于醫(yī)療器械而不是藥物。這種療法被批準用于幫助BMI在25-40的成人控制體重，適用范圍非常廣泛。

在獲得FDA批準之后，開發(fā)Plenity的Gelesis公司在上周獲得8460萬美元的融資，幫助在2020年將這款創(chuàng)新產(chǎn)品推向市場。

無獨有偶，利用材料的物理特性，在不被人體吸收的情況下影響食物消化的治療理念也被一家名為Sigrid Therapeutics的公司采用。這家公司開發(fā)的在研療法SiPore15是一種特定大小和形狀的二氧化硅粉末。這些直徑只有微米級別的硅顆粒，能夠?qū)⒛c道中的消化酶與未竟消化的食物分離開，從而降低食物的消化和吸收速度。在臨床試驗中，它可以非常安全地降低早期和前期糖尿病患者的糖化血紅蛋白水平。

提到藥物研發(fā)，我們大多會想到的是被人體吸收才能夠起作用的藥物。然而這兩款創(chuàng)新療法表明，即使不被人體吸收，利用材料的物理特性也可以幫助改善人類的健康。

結(jié)語

談及新藥開發(fā)的創(chuàng)新，F(xiàn)DA批準的NME是一個重要的指標。然而上述療法雖然不是NME，但是在治療人類疾病，改善人類健康方面仍然產(chǎn)生了重要的作用。我們期待在新的一年里，來自方方面面的創(chuàng)新能夠提高人類整體的健康水平。

參考資料：

[1] Pharmaceutical Business Review. Retrieved December 19, 2019, from https://johnsonandjohnson.gcs-web.com/static-files/99720898-6788-4bad-b066-a1b53212629d

[2] Janssen Submits Supplemental New Drug Application to U.S. FDA for SPRAVATO® (esketamine) CIII Nasal Spray for the Rapid Reduction of Depressive Symptoms in Adults with Major Depressive Disorder Who Have Active Suicidal Ideation with Intent. Retrieved December 19, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/janssen-submits-supplemental-new-drug-application-to-us-fda-for-spravato-esketamine-ciii-nasal-spray-for-the-rapid-reduction-of-depressive-symptoms-in-adults-with-major-depressive-disorder-who-have-active-suicidal-ideation-wi-300930061.html

[3] Novo drops oral GLP-1 analog to focus on next-gen Rybelsus. Retrieved December 19, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/biotech/novo-drops-oral-glp-1-analog-to-focus-next-gen-rybelsus

[4] Corporate Presentation December 2019. Retrieved December 19, 2019, from https://ir.redhillbio.com/static-files/f465e5e9-5f4d-4f71-9584-b7958715e8d5