抗生素耐藥性正日益成為影響全球人口健康的巨大威脅。有調(diào)查預(yù)測(cè)，如果這個(gè)問(wèn)題得不到有效遏制，到2050年將有累計(jì)3億人死于抗生素耐藥，這比癌癥死亡更可怕。

然而由于存在科學(xué)障礙以及投資回報(bào)降低等因素，抗生素的研發(fā)進(jìn)展非常緩慢，遠(yuǎn)遠(yuǎn)跟不上抗生素耐藥發(fā)展的步伐，因此，對(duì)不會(huì)直接導(dǎo)致耐藥性的新型抗感染藥物的需求變得前所未有的迫切。

近日，來(lái)自慕尼黑工業(yè)大學(xué)和Helmholtz感染研究中心的科學(xué)家們通過(guò)對(duì)一種已批準(zhǔn)上市的抗癌藥物進(jìn)行化學(xué)修飾，獲得了一種對(duì)多重耐藥菌，包括超級(jí)細(xì)菌中的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和抗萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）有效的新型抗生素PK150。實(shí)驗(yàn)表明，PK150能顯著降低小鼠血流感染模型中的細(xì)菌負(fù)荷，且不會(huì)誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。相關(guān)研究成果于12月16日發(fā)表在 Nature Chemistry 上^[1]。

圖片來(lái)源：Nature Chemistry [1]

目前對(duì)細(xì)菌感染的治療受到了多重耐藥菌急劇增加的挑戰(zhàn)。除了革蘭氏陰性多重耐藥菌引起的感染外，革蘭氏陽(yáng)性菌，如金黃色葡萄球菌（尤其是MRSA，對(duì)多種抗生素耐藥），仍然是醫(yī)療相關(guān)感染的首要原因之一，在藥物開(kāi)發(fā)中具有高度優(yōu)先地位。

幾乎所有上市的抗生素都靶向細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成、膜完整性、DNA合成或蛋白質(zhì)生物合成，但細(xì)菌已經(jīng)發(fā)展出一系列的耐藥機(jī)制，幾乎可以阻撓每一種藥物的研發(fā)。而測(cè)試已被批準(zhǔn)用于其他適應(yīng)癥的藥物是否具有潛在抗菌作用，是開(kāi)發(fā)新型抗菌藥物的一個(gè)有希望的策略。

領(lǐng)導(dǎo)該研究的 Stephan A. Sieber 博士表示：“我們的研究重點(diǎn)是一類叫做激酶的人體蛋白質(zhì)，它有許多商用抑制劑可供篩選研究。針對(duì)關(guān)鍵的細(xì)菌激酶的藥物開(kāi)發(fā)仍處于初級(jí)階段，大量原本用于抗癌的激酶抑制劑正等待進(jìn)行細(xì)菌測(cè)試。”

Stephan A. Sieber博士（圖片來(lái)源：慕尼黑工業(yè)大學(xué)官網(wǎng)）

在篩選了232種商用激酶抑制劑后，Sieber團(tuán)隊(duì)最終確定將索拉非尼作為研究對(duì)象。索拉非尼是一種已上市的新型多靶向性抗癌藥，也是多種激酶抑制劑，先前有研究表明其對(duì) MRSA有效。

為了達(dá)到更強(qiáng)大的抗菌效果，研究人員對(duì)索拉非尼分子進(jìn)行了化學(xué)修飾。在幾十個(gè)合成分子中，PK150被發(fā)現(xiàn)對(duì) MRSA的療效是索拉非尼本身的10倍。而且，與索拉非尼不同，PK150還可以殺死對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的超級(jí)細(xì)菌VRE（目前對(duì)其有效的抗生素很少）。此外，與萬(wàn)古霉素或利奈唑胺相比，新的分子結(jié)構(gòu)對(duì)金黃色葡萄球菌更有效，在PK150治療24小時(shí)后細(xì)菌生物膜減少了80%。

文章的作者之一Dietmar Pieper博士對(duì)此感嘆道：“MRSA感染通常是慢性的，因?yàn)榧?xì)菌可能會(huì)休眠。而PK150甚至可以殺死這類細(xì)菌以及被生物膜保護(hù)的細(xì)菌?！?

對(duì)PK150的進(jìn)一步研究雖然沒(méi)有確定任何已知激酶作為新藥靶點(diǎn)，但證明了在許多潛在靶點(diǎn)中，PK150干擾了細(xì)菌甲萘醌（對(duì)細(xì)菌呼吸和能量代謝至關(guān)重要）的合成，使其蛋白質(zhì)（包括自溶素）分泌失調(diào)，影響細(xì)胞壁生物合成，最終導(dǎo)致細(xì)胞破裂。與其他干擾細(xì)胞壁形成的抗生素（如青霉素、甲氧西林）相比，這一作用是間接的。

Sieber強(qiáng)調(diào)：“由于分子的化學(xué)改變，PK150不再與人類激酶結(jié)合，而是特異性地針對(duì)細(xì)菌的靶點(diǎn)?！?

小鼠血流感染模型實(shí)驗(yàn)顯示，接受PK150治療的小鼠肝臟和心臟中的甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）減少了大約100倍。此外，與市場(chǎng)上的以左氧氟沙星（LVX）為基準(zhǔn)對(duì)照的抗生素相比，PK150不僅具有同等效力，而且顯示出長(zhǎng)達(dá)兩天的便利給藥間隔和良好的生物利用度。

在耐藥性方面，PK150也有絕佳表現(xiàn)。雖然葡萄球菌會(huì)迅速對(duì)其他抗生素產(chǎn)生耐藥性，但研究人員沒(méi)有在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)對(duì)PK150的任何耐藥性。對(duì)照組抗生素氧氟沙星（OFL）和索拉非尼（SFN）在幾次傳代后抗菌活性迅速下降，但PK150在整個(gè)研究過(guò)程中仍然保持活性。

傳代過(guò)程中的耐藥性變化。以O(shè)FL為陽(yáng)性對(duì)照。MIC：最小抑菌濃度。圖片來(lái)源：Nature Chemistry [1]

總結(jié)來(lái)說(shuō)，由抗癌藥物衍變而來(lái)的新型抗生素PK150不僅能有效對(duì)抗多種超級(jí)細(xì)菌，在小鼠多種組織中顯著降低細(xì)菌負(fù)荷，還能避免誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥性，給藥便利，具有良好的生物利用度，值得期待。

目前Sieber團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)一步優(yōu)化PK150的溶解度、毒性和抗菌譜等，以進(jìn)一步開(kāi)發(fā)這種潛在候選藥物在臨床前疾病模型中的抗菌潛力。

小結(jié)

藥物：抗生素

雜志：Nature Chemistry

亮點(diǎn)：來(lái)自慕尼黑工業(yè)大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員通過(guò)對(duì)上市抗癌藥索拉非尼進(jìn)行化學(xué)修飾得到的一種超級(jí)抗生素PK150能有效對(duì)抗包括 MRSA和VRE等的超級(jí)細(xì)菌。此外， PK150顯示出長(zhǎng)達(dá)兩天的便利給藥間隔和良好的生物利用度，且對(duì)實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的細(xì)菌不會(huì)誘導(dǎo)任何耐藥性。目前，該藥物還在不斷優(yōu)化中，以進(jìn)一步開(kāi)發(fā)其在臨床前疾病模型中的抗菌潛力。

相關(guān)論文：

[1] Philipp Le et al. Repurposing human kinase inhibitors to create an antibiotic active against drug-resistant Staphylococcus aureus, persisters and biofilms. Nature Chemistry (2019).