12月25日，CDE發(fā)布公開征求《利拉魯肽注射液生物類似藥臨床試驗設計指導原則》意見，意見稿從概述、臨床研發(fā)要求、臨床試驗設計要點3個方面闡述了利拉魯肽生物類似藥的研發(fā)應的一般要求。截至目前全球尚無利拉魯肽生物類似藥獲批上市，也無針對該品種生物類似藥研發(fā)的指導原則。

利拉魯肽注射液為諾和諾德開發(fā)的一種人胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物產品，用于治療2型糖尿病，已在我國上市。國內已有多家制藥企業(yè)啟動了利拉魯肽生物類似藥的研發(fā)。根據醫(yī)藥魔方PharmaGo數據庫，目前共有12家企業(yè)在我國進行了利拉魯肽注射劑的相關申報事項。

另外，深圳翰宇藥業(yè)和健翔生物分別于11月19日和12月19日提交了利拉魯肽注射液在中國的上市申請。

意見稿具體內容如下：

利拉魯肽注射液生物類似藥臨床試驗設計指導原則

（征求意見稿）

一、概述

利拉魯肽注射液為諾和諾德開發(fā)的一種人胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物產品，采用釀酒酵母表達系統(tǒng)制備前體即第34位精氨酸替代賴氨酸的GLP-1（7-37）多肽鏈，再通過谷氨酸在第26位賴氨酸ε氨基經酰化連接含16個碳的脂肪酸側鏈。2009年開始先后獲得歐、美批準上市[1-2]，用于治療2型糖尿病，2011年進口中國，商品名：Victoza®/諾和力®[3]。

隨著利拉魯肽原研產品各項專利陸續(xù)到期，國內有多家制藥企業(yè)啟動了利拉魯肽生物類似藥的研發(fā)。截至目前全球尚無利拉魯肽生物類似藥獲批上市。

原國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2015年2月發(fā)布了《生物類似藥研發(fā)與評價技術指導原則（試行）》[4]（以下簡稱“生物類似藥指導原則”）。本指導原則為在生物類似藥指導原則基礎上，結合藥物研究進展、相關的技術指導原則及目前溝通交流經驗，形成的對利拉魯肽臨床研究策略和臨床試驗設計的建議，供藥物研發(fā)的申辦者和研究者參考。

本指導原則僅代表藥品監(jiān)管部門當前的觀點和認識，不具有強制性的法律約束力。隨著科學研究的進展，本指導原則中的相關內容將不斷完善與更新。

二、利拉魯肽生物類似藥臨床研發(fā)要求

原則上，利拉魯肽生物類似藥應以在我國上市的原研藥諾和力®為參照藥，開展藥代動力學比對試驗和臨床安全有效性比對試驗。

藥代動力學比對試驗需要在健康受試者中，完成與原研藥比對的一項單次給藥生物等效性研究，驗證候選藥與原研藥PK特征的相似性。臨床比對研究需選擇國內批準的適用人群，與原研藥進行一項比較的臨床等效性研究，以支持按生物類似藥注冊上市。

三、利拉魯肽生物類似藥臨床試驗設計要點

生物類似藥臨床試驗應進行科學合理的設計，證明候選藥與參照藥的相似性。

健康受試者藥代動力學比對試驗

試驗設計：推薦進行單次給藥PK比對研究。考慮到免疫原性對藥物暴露的影響，原則上生物類似藥的藥代動力學比對試驗采用隨機、平行對照的試驗設計比較藥物暴露特征。如采用交叉設計應考慮免疫原性對結果的影響并制定合理的清洗期[5]，建議對每個給藥周期前后進行抗體檢測。

研究人群：健康志愿者是較為理想的均質性受試人群，能更好的反映出候選藥與原研藥之間PK特征的一致性。可以僅選擇健康男性志愿者，但仍建議通過入選排除標準對可能影響藥代動力學參數的因素進行控制，如年齡、體重/體重指數。

劑量及給藥途徑：原研藥國內外批準的推薦劑量為起始劑量為每天0.6mg，至少1周后劑量應增加至1.2mg，為了進一步改善降糖效果在至少一周后可將劑量增加至1.8mg。從保護健康受試者及滿足檢測方法學最低定量下限的要求，建議選擇相對敏感的低劑量0.6mg皮下注射，并盡量選擇統(tǒng)一的注射部位。

終點指標與界值：生物類似藥的PK比對試驗通常采用等效性設計，采用Cmax和 AUC0-t為主要終點指標，等效性判斷界值為80%-125%[6]，其他重要的藥代動力學參數如AUC0-∞為次要終點。

樣本量：試驗前需充分估計所需的樣本量，通常α取雙側 0.1（雙單側0.05），檢驗效能為80%。樣本量估算時應充分考慮個體內變異，也可根據預試驗結果進行相應調整。

臨床有效性比對試驗

試驗設計：臨床有效性比對目的是證明類似藥與原研藥臨床療效相似，應遵循以原研藥為對照，進行隨機、平行對照、等效性設計。

研究人群：選擇國內批準的適用人群，即單用二甲雙胍或磺脲類藥物最大可耐受劑量治療后血糖仍控制不佳的患者作為研究人群，并在入選排除標準中對二甲雙胍、磺脲類藥物的既往用藥劑量進行限定，一般推薦二甲雙胍劑量在每日1500-2000 mg之間、磺脲類藥物如格列美脲每日4mg或由醫(yī)生判斷達到最大耐受劑量。

給藥方案/劑量：建議按原研藥批準的劑量和方法給藥，明確劑量滴定的時間，如起始劑量每天0.6 mg，1-2周后劑量遞增至1.2mg、1.8 mg（除非不耐受）。治療期間相應伴隨治療應保持穩(wěn)定劑量。

評價指標：臨床有效性比對試驗建議穩(wěn)定劑量治療至少24周HbAlc較基線的變化為主要終點指標。建議HbAlc采用中心實驗室檢測。

等效性界值：目前國內外公認的HbAlc非劣效界值為0.3%或0.4%[7-9]。等效性試驗的假設需要在兩個方向進行兩次單側檢驗，因此等效性界值可設定為95%置信區(qū)間±0.4%。

其他需要重點關注的問題

1. 安全性和免疫原性研究

在藥代和有效性比對試驗研究中均應進行考察，對不良反應發(fā)生的類型、嚴重性和頻率等進行比較，尤其是特定的重點關注的不良反應。

利拉魯肽皮下注射后可能會產生抗藥抗體，因此免疫原性研究應貫穿在整個生物類似藥研發(fā)過程中，檢測中抗藥抗體（ADA）和中和抗體（Nab），通過抗藥抗體/中和抗體陽性率、抗體滴度、抗體出現時間等進行評價。建議對所有受試者的樣本檢測，采樣點應至少包括首次給藥前、半程治療及末次給藥后。

2. 患者藥代動力學研究

在進行臨床比對試驗時應同步開展患者多次給藥后藥代動力學特征分析，采樣點設置以能夠較清晰地反映兩者整體特征為原則，進一步評估生物類似藥與原研藥的相似性。考慮到皮下注射給藥的吸收過程，推薦在藥物達到穩(wěn)態(tài)時采樣，通過描述性統(tǒng)計比較關鍵參數如AUC0-t、Css,min的相似性。

四、小結

利拉魯肽生物類似藥的研發(fā)應遵循生物類似藥指導原則的一般要求，目前認為臨床相似性評價應至少包括一項藥代動力學比對試驗和一項臨床比對試驗。本文對研究設計的要點進行了闡述，代表了當前審評的認識，誠摯期盼業(yè)界提出寶貴意見和建議，以便后續(xù)完善。

參考文獻

[1] U.S.Food and Drug Administration. VICTOZA Label[EB/OL].https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/022341lbl.pdf.2010-01-25.

[2]European Medicines Agency. VICTOZA EPAR summary for the public[EB/OL].https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/victoza-epar-summary-public_en.pdf.2009-07-08.

[3] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 利拉魯肽注射液說明書. 2011-03-04.

[4] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 生物類似藥研發(fā)與評價技術指導原則（試行） [EB/OL]. http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/300003.html.2015-02-28.

[5] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則[EB/OL]. http://www.cfda.gov.cn/WS01/CL0087/147583.html. 2016-03-18.

[6] 國家藥品監(jiān)督管理局. 生物等效性研究統(tǒng)計學指導原則[EB/OL]. http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2093/331454.html. 2018-10-17.

[7] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 治療糖尿病藥物及生物制品臨床試驗指導原則[EB/OL]. http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL1616/90959.html. 2012-05-15.

[8]U.S. Food and Drug Administration. Diabetes Mellitus: Developing Drugs andTherapeutic Biologics for Treatment and Prevention(Draft Guidance)[EB/OL].https://www.fda.gov/media/71289/download. 2008-03-03.

[9] EuropeanMedicines Agency. Guideline on clinical investigation of medicinal products inthe treatment or prevention of diabetes mellitus[EB/OL].https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-clinical-investigation-medicinal-products-treatment-prevention-diabetes-mellitus-revision_en.pdf.2012-05-14.