2020年已經(jīng)來了！在新十年的起點，我們對生物醫(yī)藥創(chuàng)新的時代有什么樣的期許？日前，Pharmaceutical Executive公司公布了2020年研發(fā)管線報告（Pharm Exec’s 2020 Pipeline Report）。這已經(jīng)是這家公司公布的第16個年度研發(fā)管線報告。這一報告對包括細(xì)胞和基因療法、CRISPR基因編輯、阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）等多個研發(fā)領(lǐng)域的研發(fā)管線進(jìn)行了盤點。今天，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊將為您介紹這一報告的精彩內(nèi)容。

新一代細(xì)胞和基因療法

根據(jù)數(shù)據(jù)分析平臺公司Signals Analytics提供的數(shù)據(jù)，目前有超過3300個細(xì)胞和基因療法（cell and gene therapy，CGT）處于2期臨床到4期臨床開發(fā)階段，顯示出這一領(lǐng)域的研發(fā)活動異?；钴S。CGT可以用于治療包括癌癥、血友病、亨廷頓舞蹈癥、鐮狀細(xì)胞貧血癥，肌萎縮性側(cè)索硬化（ALS）等多種疾病。

去年，不但諾華公司（Novartis）治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的Zolgensma獲得美國FDA批準(zhǔn)，bluebird bio公司開發(fā)的治療β地中海貧血癥的Zynteglo也獲得了歐盟的批準(zhǔn)。而且，英國國家衛(wèi)生醫(yī)療質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)署（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）推薦基因療法Luxturna作為治療由于RPE65基因突變導(dǎo)致的遺傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良患者。這代表著監(jiān)管機(jī)構(gòu)以及付費機(jī)構(gòu)對這一創(chuàng)新治療模式的肯定。

由于CAR-T療法的蓬勃發(fā)展，目前細(xì)胞和基因療法領(lǐng)域最熱門的靶點是CD19，有超過300個臨床試驗檢驗靶向CD19的細(xì)胞和基因療法。CAR-T療法的新興熱門靶點B細(xì)胞抗原成熟蛋白（BCMA）也位列前十。

▲基因和細(xì)胞療法臨床試驗最多的靶點（圖片來源：參考資料[1]，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊編輯）

除了大家熟知的CAR-T療法和CRISPR技術(shù)以外（下面會進(jìn)一步介紹），這一領(lǐng)域的研究工作還包括開發(fā)基于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）的創(chuàng)新療法。例如，F(xiàn)ate Therapeutics公司在去年的ASH年會上首次公布了使用iPSC分化生成“即用型”T細(xì)胞和天然殺傷細(xì)胞的臨床試驗結(jié)果。去年8月，拜耳（Bayer）公司宣布收購BlueRock Therapeutics公司。該公司的技術(shù)專長是基于京都大學(xué)山中伸彌（Shinya Yamanaka）教授的發(fā)明而建立的iPSC技術(shù)平臺。‘

拜耳對BlueRock的收購只是去年大型藥企通過收購生物技術(shù)公司，擴(kuò)充基因療法和細(xì)胞療法研發(fā)專長的一個例子。去年羅氏完成了對基因療法明星公司Spark Therapeutics公司的收購，在年底又以高達(dá)11.5億美元的前期付款收獲Sarepta公司治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的在研基因療法。

▲2019年基因和細(xì)胞療法領(lǐng)域的部分收購/交易（數(shù)據(jù)來源：公開資料，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊制圖）

報告表示，潛在“治愈性”療法的出現(xiàn)顯示了在再生性醫(yī)藥方面的研究成果。

CRISPR獲得業(yè)界關(guān)注

CRISPR技術(shù)讓研發(fā)人員能夠更簡易有效地對基因組進(jìn)行編輯，給基因組編輯研究帶來了革命性的改變。雖然CRISPR技術(shù)仍然處于早期開發(fā)階段，但是對業(yè)界對這一技術(shù)的興趣與日俱增。根據(jù)Signals Analytics公司的數(shù)據(jù)，CRISPR研究在過去5年中已經(jīng)獲得20億美元研究基金的支持。更多醫(yī)藥公司開始發(fā)布與CRISPR技術(shù)相關(guān)的研究論文和專利。

▲醫(yī)藥公司發(fā)布的CRISPR科學(xué)論文（上圖），CRISPR論文數(shù)目（下圖）（圖片來源：參考資料[1]）

去年，CRISPR Therapeutics公司和Vertex公司聯(lián)合開發(fā)的CTX001首次公布臨床試驗結(jié)果。CTX001是一款使用CRISPR-Cas9系統(tǒng)進(jìn)行體外基因編輯的自體造血干細(xì)胞療法。一名輸血依賴性β地中海貧血癥（TDT）患者和一名嚴(yán)重鐮狀細(xì)胞貧血癥（SCD）患者在接受CTX001治療后，均達(dá)到停止依賴輸血的效果。美國首個使用CRISPR技術(shù)編輯的T細(xì)胞療法也表現(xiàn)出良好的安全性，這一療法的臨床試驗結(jié)果在ASH年會上公布。

著名學(xué)者張鋒博士創(chuàng)建的Editas Medicine公司也在去年7月宣布開始世界首例體內(nèi)CRISPR基因編輯臨床試驗，治療Leber先天性黑朦10患者。這些臨床試驗仍在進(jìn)行中，它們的結(jié)果將幫助研發(fā)人員進(jìn)一步了解基于CRISPR技術(shù)的基因編輯療法的安全性和療效。

除了被用于開發(fā)創(chuàng)新基因編輯療法以外，CRISPR技術(shù)也被用于開發(fā)靈敏和簡易的分子診斷技術(shù)。張鋒博士去年3月創(chuàng)建了名為Sherlock Biosciences的分子診斷技術(shù)公司。其核心技術(shù)平臺為基于CRISPR技術(shù)的SHERLOCK診斷技術(shù)平臺和基于合成生物學(xué)的分子診斷平臺INSPECTR。而另一位CRISPR技術(shù)先驅(qū)Jennifer Doudna博士則在2018年聯(lián)合創(chuàng)建了基于CRISPR技術(shù)的分子診斷公司Mammoth Biosciences。在去年3月，它從加州大學(xué)伯克利分校獲得Cas14的獨家研發(fā)許可，讓該公司的診斷技術(shù)能夠?qū)﹄p鏈DNA，單鏈DNA以及RNA進(jìn)行搜索。

2019年“生物技術(shù)猛公司”（Fierce Biotech’s 2019 Fierce 15）之一Locus Biosciences則為CRISPR技術(shù)開辟了新的應(yīng)用領(lǐng)域。該公司將編碼Cas3核酸酶的轉(zhuǎn)基因表達(dá)在噬菌體中，Cas3與通常的Cas9核酸酶的不同之處在于Cas9只在指定位點切開DNA雙鏈，而Cas3能夠?qū)⒅付―NA序列完全切碎。Locus公司旨在利用Cas3這一特性產(chǎn)生對耐藥性細(xì)菌具有特異性殺傷效果的噬菌體。該公司與楊森（Janssen）公司在去年年初達(dá)成數(shù)額高達(dá)8.18億美元的研發(fā)協(xié)議。其領(lǐng)先在研療法已經(jīng)進(jìn)入臨床開發(fā)階段，在尿道感染患者中靶向大腸桿菌。

CRISPR領(lǐng)域的初步臨床進(jìn)展表明這項突破性技術(shù)正在獲得更多的業(yè)界關(guān)注，然而它能否為患者帶來裨益仍然需要在臨床試驗中得到驗證。

治療心臟疾病的新戰(zhàn)場

根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）的統(tǒng)計，心血管疾病（CVD）仍然是導(dǎo)致男性和女性死亡的首要原因。高血壓、高膽固醇和吸煙是導(dǎo)致CVD的關(guān)鍵風(fēng)險因子。雖然已經(jīng)有多款獲批療法治療高血壓、高膽固醇，以及起到導(dǎo)致CVD疾病的因素，但是研究人員仍然在不斷開辟治療CVD的“新戰(zhàn)場”。根據(jù)Signals Analytics公司的統(tǒng)計，高血壓、充血性心力衰竭、和動脈粥樣硬化是臨床前研究最多的適應(yīng)癥。

在CVD靶點中，PCSK9和SLC5A2（又名SGLT2）是研發(fā)進(jìn)展最快的靶點。多款PCSK9抑制劑已經(jīng)獲批上市，而諾華公司靶向PCSK9的RNAi療法inclisiran也有望在今年遞交上市申請。

▲PCSK9和SGLT2是心血管疾病領(lǐng)域進(jìn)展最快的研究靶點（圖片來源：參考資料[1])

包括達(dá)格列凈（dapagliflozin）、卡格列凈（canagliflozin）和恩格列凈（empagliflozin）在內(nèi)的SGLT2抑制劑已經(jīng)獲批在2型糖尿病患者中降低不同類型的心血管事件風(fēng)險。而且，阿斯利康的達(dá)格列凈已經(jīng)獲得美國FDA授予的快速通道資格，有望在非2型糖尿病患者中降低心力衰竭風(fēng)險。它在名為DAPA-HF的3期臨床試驗中將非2型糖尿病患者的心衰加重風(fēng)險降低27%。

除了SGLT2抑制劑以外，諾和諾德（Novo Nordisk）的GLP-1受體激動劑索馬魯肽（semaglutide）與標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)用，可以將患者主要心血管不良事件風(fēng)險降低21%（口服劑型）或26%（注射劑型）。諾和諾德已經(jīng)向FDA遞交監(jiān)管申請，有望在今年年初獲批擴(kuò)展適應(yīng)癥。

血液中血管加壓素（vasopressin）水平過高與充血性心力衰竭的進(jìn)展相關(guān)。拜耳公司開發(fā)的BAY 1753011是一款血管加壓素受體1和2（VR1和VR2）的拮抗劑，旨在通過阻斷血管加壓素信號通路，緩解心力衰竭的進(jìn)展。目前，它在2期臨床試驗中接受檢驗。

去年8月，Idorsia公司公布了該公司的口服雙重內(nèi)皮素（endothelin）受體拮抗劑aprocitentan治療高血壓患者的2期臨床試驗結(jié)果。Aprocitentan與安慰劑相比，顯著降低患者的血壓。目前，Idorsia公司已經(jīng)展開3期臨床試驗，治療血壓不受控制的高血壓患者。

CAR-T療法的持續(xù)革新

關(guān)于第一款嵌合抗原受體（chimeric antigen receptors，CARs）研究在近三十年前第一次在科學(xué)期刊上發(fā)表。然而，直到近幾年，研究人員才能夠?qū)⑦@一科學(xué)突破轉(zhuǎn)化為給患者帶來益處的創(chuàng)新療法。根據(jù)Signals Analytics的統(tǒng)計，與CAR-T相關(guān)的科學(xué)論文、專利和臨床試驗數(shù)目在過去幾年里持續(xù)高速增長，漲幅快于整個生態(tài)系統(tǒng)。

▲CAR-T領(lǐng)域（左）和整個生態(tài)系統(tǒng)（右）的科學(xué)論文、專利和臨床試驗數(shù)目增長速度（圖片來源：參考資料[1]）

在2017年首次獲得FDA批準(zhǔn)之后，今年CAR-T領(lǐng)域有望迎來3款新的獲批療法，分別為靶向CD19，百時美施貴寶（BMS）的liso-cel，吉利德科學(xué)的KTE-X19；和BMS與bluebird bio公司聯(lián)合開發(fā)，靶向BCMA的ide-cel。

自身免疫性疾病：CAR-T療法的新應(yīng)用

通常，CAR-T療法的設(shè)計是讓T細(xì)胞能夠靶向攻擊腫瘤細(xì)胞。隨著CAR-T技術(shù)的發(fā)展，新興生物技術(shù)公司開始設(shè)計新一代CAR-T療法，治療自身免疫性疾病。例如，基于賓夕法尼亞大學(xué)研究的Cabaletta Bio公司名為CAAR的技術(shù)平臺，通過將引發(fā)自身免疫反應(yīng)的自體抗原表達(dá)在CAR的細(xì)胞外域，讓這種CAR-T療法能夠特異性靶向表達(dá)自體抗原受體的B細(xì)胞，從而達(dá)到完全并持久消除導(dǎo)致自身免疫性疾病的B細(xì)胞，同時保護(hù)其它B細(xì)胞群體的作用。

▲CAAR技術(shù)平臺與CAR-T技術(shù)的區(qū)別（圖片來源：Cabaletta Bio公司官網(wǎng)）

目前該公司有多款治療自身免疫性疾病的CAR-T療法處于臨床前階段，預(yù)計今年將開始首個臨床試驗。

而Quell Therapeutics公司治療自身免疫性疾病的策略是為具有免疫抑制功能的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）裝上CAR。讓它們能夠在特定環(huán)境中起到免疫抑制的作用。這家公司去年3月成立，并獲得4000萬美元融資，是2019年“生物技術(shù)猛公司”之一。該公司開發(fā)的CAR-Treg療法可以用于治療器官移植排斥、自身免疫性疾病和炎癥性疾病。

Sangamo公司也有一款CAR-Treg療法即將進(jìn)入臨床開發(fā)階段，這款名為TX200的創(chuàng)新療法將用于治療實體器官移植帶來的免疫排斥反應(yīng)。

報告指出，在CAR-T療法領(lǐng)域，傳統(tǒng)的CAR-T設(shè)計技術(shù)已經(jīng)逐漸成熟，研究工作的焦點轉(zhuǎn)向提高這一療法的效力和降低毒副作用，從而擴(kuò)展CAR-T療法治療癌癥的范圍，并且超越癌癥，治療其它疾病。

阿爾茨海默?。菏c希望

阿爾茨海默病是最為常見的癡呆癥類型，雖然對治療這一疾病的新藥開發(fā)活動在過去十幾年里非常活躍，但是這些投入產(chǎn)出具有希望的臨床結(jié)果卻少得可憐。根據(jù)Signals Analytics公司的分析，阿爾茨海默病與其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相比，在臨床前研發(fā)方面處于最為活躍的地位。然而，在837項臨床試驗中，獲得積極結(jié)果的臨床試驗只占已結(jié)束試驗的9%。

▲阿爾茨海默癥的臨床前研究最為活躍，但是臨床開發(fā)結(jié)果一般（圖片來源：參考資料[1]）

不過去年年底，兩則新聞讓人們重新燃起對阿爾茨海默病療法的期望。在去年10月，渤健和衛(wèi)材決定今年向FDA遞交靶向β淀粉樣蛋白的單克隆抗體aducanumab的生物制品許可申請（BLA）。隨后中國藥監(jiān)局在去年11月有條件批準(zhǔn)綠谷制藥的九期一（甘露特納膠囊）上市，這款新藥已經(jīng)在中國各大藥房上市。

這兩則新聞雖然都引起了很多爭議，但是它們也為失望頻頻的阿爾茨海默病領(lǐng)域打了一劑“強(qiáng)心針”。β淀粉樣蛋白一度是最為熱門的阿爾茨海默病靶點，但是多項3期臨床試驗的失敗讓人對“淀粉樣蛋白假說”的合理性產(chǎn)生了懷疑。Aducanumab的神奇反轉(zhuǎn)顯示，將大腦中的淀粉樣蛋白水平大幅度、持久地降低可能與延緩大腦認(rèn)知能力的衰退相關(guān)。這意味著，如何安全有效地最大限度清除大腦中的淀粉樣蛋白沉積可能是治療阿爾茨海默病的關(guān)鍵之一。例如，羅氏正在進(jìn)行的臨床試驗將利用其“大腦穿梭技術(shù)”，提高淀粉樣蛋白抗體gantenerumab穿越血腦屏障，進(jìn)入大腦的水平和在大腦中的分布，從而更有效地清除大腦中的淀粉樣蛋白沉積。

而在靶向淀粉樣蛋白以外，其它機(jī)制也有可能治療阿爾茨海默病。目前在研發(fā)管線中，有多款在研療法的靶點不是淀粉樣蛋白。其中，vTv Therapeutics公司的azeliragon是一款靶向高級糖化終產(chǎn)物受體（RAGE）的小分子。RAGE能夠與多種糖化終產(chǎn)物結(jié)合，與糖尿病并發(fā)癥相關(guān)。2型糖尿病和阿爾茨海默病之間的相關(guān)性已經(jīng)得到多項研究的驗證。vTv公司今年將啟動2/3期臨床試驗，使用azeliragon治療患有糖尿病的輕度阿爾茨海默病患者。

渤健在宣布將遞交aducanumab的BLA之后，又與Ionis Pharmaceuticals公司達(dá)成合作，獲得靶向tau蛋白的反義寡核苷酸療法（ASO）IONIS-MAPTRX的研發(fā)權(quán)益。目前這一靶向tau蛋白的ASO療法處于1期臨床試驗階段。

結(jié)語

該報告表示，雖然開發(fā)創(chuàng)新療法，為患者帶來價值和益處從來不是一條坦途，但是眾多生命科學(xué)公司不懈地努力研究正在結(jié)出碩果，有望帶來革命性，甚至治愈性療法。我們期待這一天的早日到來。

參考資料:

[1] Pharm Exec’s 2020 Pipeline Report. Retrieved December 31, 2019, from http://www.pharmexec.com/pharm-exec-s-2020-pipeline-report

[2] Cardiovascular Benefits of SGLT2 Inhibitors and GLP-1 Receptor Agonists in Type 2 Diabetes. JAMA. doi:10.1001/jama.2019.2702.