Sesen Bio是一家處于后期臨床階段的生物制藥公司，專注于開發(fā)治療癌癥的靶向融合蛋白療法。近日，該公司宣布，已啟動(dòng)向美國食品和藥物管理局（FDA）滾動(dòng)提交Vicinium（oportuzumab monatox）的生物制品許可申請（BLA），這是一種下一代抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），用于治療對卡介苗（BCG）無應(yīng)答的非肌肉浸潤性膀胱癌（NMIBC）。在2018年，F(xiàn)DA授予了Vicinium快速通道資格（Fast-Track Designation）。

滾動(dòng)審查允許藥企將其新藥申請（NDA）或生物制品許可申請（BLA）中已完成的部分提交給FDA，而不必等到每個(gè)部分都完成后再審查整個(gè)NDA或BLA。

目前，Sesen Bio已提交了完成的非臨床和臨床模塊、部分完成的化學(xué)、制造和控制（CMC）模塊。在最終完成CMC模塊后，該公司預(yù)計(jì)在2020年完成BLA提交。如果FDA受理了BLA，該公司計(jì)劃申請優(yōu)先審查。

Sesen Bio總裁兼首席執(zhí)行官Thomas Cannell博士表示：“目前，NMIBC治療方面仍存在著顯著未滿足醫(yī)療需求，而卡介苗的持續(xù)短缺也使這一情況更加復(fù)雜。啟動(dòng)Vicinium BLA滾動(dòng)提交，標(biāo)志著Sesen Bio公司取得的一項(xiàng)巨大成就，也是我們在幫助挽救和恢復(fù)癌癥患者生命方面向前邁出的重要一步?！?

膀胱癌是美國第六大常見的癌癥，大約80%為NMIBC，即癌細(xì)胞位于膀胱內(nèi)或已長入膀胱內(nèi)腔，但尚未擴(kuò)散至肌肉或其他組織。NMIBC主要影響男性，與致癌物質(zhì)暴露有關(guān)?；颊呓邮艹跏际中g(shù)切除治療后的復(fù)發(fā)率很高，超過60%患者將接受BCG免疫療法。盡管BCG在許多患者中有效，但已觀察到耐受性問題，并且許多患者會(huì)經(jīng)歷疾病復(fù)發(fā)。如果BCG無效或患者需要長期接受BCG，推薦的治療方案為徹底切除膀胱。

Vicinium是一種局部給藥的融合蛋白，是Sesen Bio公司的先導(dǎo)候選產(chǎn)品，正開發(fā)用于治療高危NMIBC。vicinium是以腫瘤細(xì)胞表面的上皮細(xì)胞粘附分子（EpCAM）抗原為靶點(diǎn)的人源化scFv免疫毒素，由重組人源化抗EpCAM抗體scFv與假單胞菌外毒素A偶聯(lián)而成，一旦結(jié)合癌細(xì)胞表達(dá)的EpCAM就會(huì)被內(nèi)化至細(xì)胞質(zhì)中，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。vicinium由一個(gè)穩(wěn)定的基因工程肽鏈構(gòu)成，以確保外毒素A保持附著狀態(tài)直至被癌細(xì)胞內(nèi)化，從而降低對健康組織的毒性風(fēng)險(xiǎn)，提高安全性。臨床前研究已證實(shí)EpCAM在NMIBC細(xì)胞中過度表達(dá)，而在正常膀胱細(xì)胞中很少甚至不表達(dá)。在美國和歐盟，vicinium均在2005年被授予孤兒藥資格、在2018年8月被FDA授予快速通道資格，用于治療對BCG免疫療法無效的NMIBC。

Vicinium作用機(jī)制

今年8月，Sesen Bio公布了Vicinium治療膀胱癌的III期臨床研究VISTA（NCT02449239）更新的初步主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)數(shù)據(jù)。更新的12個(gè)月數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持了Vicinium治療高危、卡介苗（BCG）無應(yīng)答、非肌肉浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者的強(qiáng)大效益風(fēng)險(xiǎn)，這些數(shù)據(jù)也是該公司向美國FDA提交BLA的基礎(chǔ)。

VISTA是一項(xiàng)單臂、24個(gè)月、開放標(biāo)簽、多中心III期研究，正在評估vicinium作為一種單藥療法通過膀胱內(nèi)用藥治療高危、BCG免疫治療無應(yīng)答的NMIBC患者。研究共入組133例高級(jí)別NMIBC原位癌（CIS）或乳頭狀癌（伴或不伴CIS）患者，這些患者曾接受BCG治療。研究中，患者根據(jù)組織學(xué)以及充分的BCG治療（至少2個(gè)療程的BCG，第一療程至少5劑，第二療程至少2劑）后的疾病復(fù)發(fā)時(shí)間進(jìn)入3個(gè)隊(duì)列（隊(duì)列1：BCG治療6個(gè)月內(nèi)難治或復(fù)發(fā)CIS；隊(duì)列2：BCG治療6-11個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)CIS；隊(duì)列3：BCG治療6個(gè)月內(nèi)難治或復(fù)發(fā)乳頭狀癌[無CIS]）。研究中，患者接受局部給藥vicinium每周2次治療6周，隨后每周一次治療6周，之后每隔一周治療一次，持續(xù)2年。

至2019年5月29日數(shù)據(jù)截止時(shí)，主要和次要終點(diǎn)數(shù)據(jù)更新如下：

（1）完全緩解率：隊(duì)列1和隊(duì)列2在3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月時(shí)間點(diǎn)為39%、26%、20%、17%和57%、57%、43%、14%；隊(duì)列1和隊(duì)列2匯總顯示在3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月時(shí)間點(diǎn)為40%、28%、21%、17%。

（2）緩解持續(xù)時(shí)間：隊(duì)列1的中位時(shí)間為273天；隊(duì)列1和隊(duì)列2所有CIS患者的匯總分析顯示，在3個(gè)月時(shí)間點(diǎn)實(shí)現(xiàn)完全緩解的患者中，有52%患者在啟動(dòng)治療后的完全緩解持續(xù)時(shí)間≥12個(gè)月。

（3）疾病復(fù)發(fā)時(shí)間：高危乳頭瘤NMIBC與較高的進(jìn)展和復(fù)發(fā)率相關(guān)，因此疾病復(fù)發(fā)時(shí)間是高危乳頭瘤NMIBC患者的一個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)，隊(duì)列3患者的中位疾病復(fù)發(fā)時(shí)間為402天。

（4）膀胱切除術(shù)時(shí)間：FDA指南指出，BCG無應(yīng)答NMIBC治療目標(biāo)是避免膀胱切除，因此膀胱切除術(shù)時(shí)間是一個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)，結(jié)果顯示采用Kaplan-Meier方法分析，估計(jì)＞75%患者在2.5年仍保持膀胱無切除，88%應(yīng)答者在3年保持膀胱無切除。

（5）無進(jìn)展生存期：采用Kaplan-Meier方法分析，90%患者的無進(jìn)展生存期≥2年。（6）無事件生存期：采用Kaplan-Meier方法分析，29%患者在12個(gè)月時(shí)間點(diǎn)保持無事件生存。

（7）總生存期：采用Kaplan-Meier方法分析，96%患者總生存期≥2年。

（8）安全性：vicinium繼續(xù)表現(xiàn)出良好耐受性，95%的不良事件為1級(jí)或2級(jí)。最常見的治療相關(guān)不良事件為排尿困難（14%）、血尿（13%）和尿路感染（12%），所有這些都與膀胱癌患者的特征和使用導(dǎo)管進(jìn)行治療一致，并且可控和可逆的。