今天，默沙東宣布將與大冢制藥旗下Taiho、Astex合作開發(fā)小分子抗癌藥物，包括Kras抑制劑。默沙東將支付5000萬美元首付、各種里程計合計25億美元。三家將合并臨床前相關項目、共享技術機密。默沙東將獲得這些在研產品的獨家全球權益、并負責這些項目的研發(fā)和市場推廣，Taiho則保留日本及亞太地區(qū)部分權益。

Astex本是一家英國公司，2013年被大冢收購?，F(xiàn)在與大冢另一家子公司Taiho已有兩個合作項目，其中cedazuridine、decitabine組合ASTX727 在一個叫做ASCERTAIN 的三期臨床成功、但主要資產SGI-110 (guadecitabine)2018年在一個一線AML三期臨床失敗。Astex的核心競爭力是一個叫做的Pyramid? 基于片段藥物設計（FBDD）技術平臺，這個技術對于難成藥靶點有時比常用的HTS效率更高。BCL抑制劑Venatoclax就是通過這個技術發(fā)現(xiàn)，業(yè)界普遍認為傳統(tǒng)HTS技術難以發(fā)現(xiàn)這個藥物。不過FBDD也極少發(fā)現(xiàn)這樣高難度藥物、也是一個需要繼續(xù)完善的技術，但至少提供了一個新的切入手段。

說起難成藥靶點Kras絕對是個角兒。Kras是已知變異最經(jīng)常的腫瘤驅動基因、約30%所有腫瘤有Kras變異，但因其高難成藥性這個靶點新藥開發(fā)多年無任何進展。過去7、8年一種叫做G12C變異的亞型首先被攻陷，用的就是FBDD技術?，F(xiàn)在安進和Mirati的G12C變異Kras抑制劑都在早期臨床產生不錯應答率、尤其是肺癌，所以進一步增加的制藥界對所有Kras變異亞型的興趣、最近很多大藥廠進入這個領域。默沙東除了今天這個小分子合作，此前還與Moderna合作開發(fā)針對四種主要Kras變異的mRNA腫瘤疫苗藥物mRNA-5671。

Kras變異會令腫瘤細胞發(fā)生深刻變化，下游有大量影響細胞不同功能的信號通路活性增強。抑制Kras不僅本身會產生一定水平應答，即使單方無應答人群的腫瘤也可能變得更加脆弱、對復方更加敏感，默沙東研發(fā)老大說要繼續(xù)擴大高選擇性療法適用人群?，F(xiàn)在廣譜抗癌藥依賴精準組合療法、而不是掃射式的化療。G12C變異在肺癌比較常見，默沙東已有肺癌這個最大腫瘤市場的最大產品Keytruda，所以借助已有銷售和市場推廣系統(tǒng)通過Kras抑制劑擴張地盤順理成章。最近對KN042的亞組分析顯示Kras變異人群對K藥更敏感，K藥降低58%的Kras變異人群死亡風險、降低72%的G12C變異人群死亡風險，收益超過平均。

現(xiàn)在安進的AMG510是G12C變異的領先產品，BI有一個泛Kras抑制劑，但默沙東在確證靶點的競爭力會令這些暫時領先企業(yè)感到不小壓力。從80年代的ACE抑制劑、15年前的DPP4抑制劑、到最近Keytruda的彎道超車，默沙東都顯示me-too高手跟隨跑最后反超的超強執(zhí)行力。Me-too不僅僅是延長首創(chuàng)產品半衰期，更快跑完下半程、更高效發(fā)現(xiàn)一個機理最有價值用途才是me-too精髓。SGI-110的失敗令業(yè)界質疑大冢制藥8億收購Astex的判斷力，今天這個合作給了Astex一個戴罪立功的機會、而默沙東的參與大大增加了成功幾率。