2019年12月，全球首次批準(zhǔn)新藥主要集中在美國(guó)和中國(guó)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了5個(gè)新分子實(shí)體（NME），分別是：用于治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的Golodirsen，用于治療精神分裂癥的Lumateperone，用于治療失眠癥的Lemborexant，用于內(nèi)界膜染色的Brilliant Blue G，用于治療偏頭痛的Ubrogepant。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)NME藥物1個(gè)：用于鎮(zhèn)靜的Remimazolam Tosylate。此外，F(xiàn)DA批準(zhǔn)新生物制品2個(gè)，分別是用于治療尿路上皮癌的Enfortumab Vedotin和用于治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Fam-trastuzumab deruxtecan。NMPA批準(zhǔn)單克隆抗體1個(gè)：用于治療霍奇金淋巴瘤的Tislelizumab；批準(zhǔn)新疫苗1個(gè)：用于預(yù)防人乳頭瘤病毒感染、宮頸癌的Human papillomavirus 16/18 vaccine recombinant bivalent（Xiamen Innovax）。

01 Golodirsen

Golodirsen由Sarepta Therapeutics研發(fā)，于2019年12月12日獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Vyondys 53®，用于治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）^[1]。

DMD是最常見(jiàn)的X染色體相關(guān)遺傳病，其特征是進(jìn)行性肌肉萎縮，并伴有心臟和呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥。它是由DMD基因突變導(dǎo)致的抗肌萎縮蛋白缺失引起的，DMD基因突變會(huì)擾亂抗肌萎縮蛋白轉(zhuǎn)錄過(guò)程的閱讀框架^[2]。

Vyondys 53®是一種二氨基磷酸酯嗎啉代寡聚體（PMO）亞類的反義寡核苷酸，可以靶向結(jié)合抗肌萎縮蛋白前體的mRNA，使該前體mRNA剪切過(guò)程中的外顯子53跳躍，產(chǎn)生截短但仍具有功能的抗肌萎縮蛋白dystrophin。PMO是天然DNA和RNA中的五元核呋喃糖基環(huán)被六元嗎啉代環(huán)取代的合成分子，每個(gè)嗎啉代環(huán)通過(guò)不帶電的二氨基磷酸酯部分連接，每個(gè)二氨基磷酸酯嗎啉代亞基均含有DNA中的一種雜環(huán)堿基^[3]。

Vyondys 53®的獲批是基于一項(xiàng)對(duì)DMD患者的的療效評(píng)估研究，研究第一部分為一項(xiàng)針對(duì)12例DMD患者的雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量滴定實(shí)驗(yàn)，受試患者按2:1比例接受Vyondys 53®或安慰劑治療。第二部分又額外納入13名未接受過(guò)該藥治療的患者。在研究中，到第48周，經(jīng)Vyondys 53®治療的患者平均抗肌萎縮蛋白水平從正常值的0.10%（SD 0.07）升高到了正常值的1.02%（SD 1.03），平均抗肌萎縮蛋白增加量為正常值的0.92%（SD 1.01）（p<0.001）；中位變化為正常值的0.88%^[3]。

Vyondys 53®的加速獲批，說(shuō)明FDA已認(rèn)識(shí)到DMD患者的急迫需求。目前Sarepta Therapeutics公司已有兩款DMD外顯子跳躍療法藥物獲得上市批準(zhǔn)。

02 Enfortumab Vedotin

Enfortumab Vedotin由Agensys公司（Astellas的子公司）和Seattle Genetics公司共同研發(fā)，于2019年12月18日獲得FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Padcev3®，用于治療既往接受過(guò)PD-1或PD-L1抑制劑和含鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者^[4]。

晚期尿路上皮癌患者的臨床預(yù)后較差，沒(méi)有幾例患者在確診后可以活過(guò)5年，以順鉑為主的一線化療可以提高患者的總生存期，但是絕大多數(shù)患者都會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。以順鉑為主的一線化療失敗后，局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的進(jìn)一步治療方案并無(wú)統(tǒng)一模式^[5]。

Enfortumab vedotin是一種靶向于結(jié)合素4的抗體偶聯(lián)藥物，由3部分組成：1）重組全人源IgG1 kappa型單抗enfortumab；2）可裂解型mc-val-cit-PABC的Linker分子，即maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl型；3）小分子藥物MMAE（一甲基澳瑞他汀E）。MMAE通過(guò)Linker偶聯(lián)到單抗的半胱氨酰上，藥物單抗比率DAR平均為3.8:1^[6]。

Padcev®的獲批是基于一項(xiàng)單臂、多中心臨床研究。該研究共納入125例局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，主要療效指標(biāo)中客觀緩解率為44%（35.1,53.2），緩解持續(xù)時(shí)間為7.6（6.3，NE）^[6]。

Padcev®通過(guò)FDA加速批準(zhǔn)計(jì)劃，成為第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的抗體偶聯(lián)藥物，它為在接受化療和免疫療法之后疾病進(jìn)展的晚期尿路上皮癌患者的治療提供了新的模式。

03 Lumateperone

Lumateperone最初由百時(shí)美施貴寶研發(fā)，2005年，該化合物治療神經(jīng)障礙的開(kāi)發(fā)權(quán)被授予給了Intra-cellular。Lumateperone于2019年12月20日獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于成年精神分裂癥患者的治療，商品名為Caplyta®^[7]。

Lumateperone是一種5-羥色胺2A受體和多巴胺D2受體拮抗劑，具體作用機(jī)制目前仍不明確^[8]。

Caplyta®的獲批是基于兩項(xiàng)為期四周、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心臨床研究。研究1納入335名受試者，分為Caplyta® 42 mg、Caplyta® 84 mg、安慰劑對(duì)照。結(jié)果表明，接受Caplyta® 42 mg治療的患者從開(kāi)始到第28天PANSS指數(shù)平均下降幅度為13.2，與安慰劑組（7.4）相比顯著降低。研究2共納入450名患者隨機(jī)接受Caplyta® 28 mg、Caplyta® 42 mg或安慰劑治療。結(jié)果從起始到第28天，Caplyta® 42 mg治療的患者PANSS指數(shù)平均下降幅度為14.5，較安慰劑組（10.3）明顯降低^[8]。

精神分裂癥是一種慢性的、終身的復(fù)雜疾病，Intra-cellular相信Caplyta®將為醫(yī)生提供一個(gè)新的、安全有效的精神分裂癥治療方案。

04 Lemborexant

Lemborexant于2019年12月20日獲FDA批準(zhǔn)上市，由Eisai開(kāi)發(fā)并上市銷售，商品名為Dayvigo®，用于治療睡眠起始和睡眠維持困難的成人失眠患者^[9]。

Lemborexant是一種食欲素受體拮抗劑，能夠阻斷食欲素A、B與其受體OX1R、OX2R的結(jié)合^[10]。

Dayvigo®的獲批是基于兩項(xiàng)針對(duì)睡眠開(kāi)始或睡眠維持困難患者的臨床研究。研究1是一項(xiàng)為期6個(gè)月、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心試驗(yàn)。研究對(duì)象是符合DSM-5失眠障礙標(biāo)準(zhǔn)的成年患者，隨機(jī)分為安慰劑組（n=325）、Dayvigo® 5 mg組（n=323）或Dayvigo® 10 mg組（n=323）。結(jié)果，Dayvigo® 5 mg組和Dayvigo® 10 mg組的主要療效指標(biāo)睡眠潛伏期（sSOL）與安慰劑組sSOL比值分別為0.7(0.6,0.8)、0.7(0.6,0.8)，效果明顯優(yōu)于安慰劑組。研究2是一項(xiàng)為期1個(gè)月、隨機(jī)、雙盲、安慰劑、陽(yáng)性對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)。研究對(duì)象為符合DSM-5失眠障礙標(biāo)準(zhǔn)的55歲以上女性和65歲以上男性患者，患者隨機(jī)分為安慰劑組（n=208）、Dayvigo® 5 mg組（n=266）、Dayvigo® 10 mg組（n=269）或陽(yáng)性對(duì)照組（n=263）。Dayvigo® 5 mg和Dayvigo® 10 mg組的主要療效指標(biāo)持續(xù)睡眠延遲（LPS）與安慰劑組LPS比值分別為0.8(0.7,0.9)、0.7(0.6,0.8)，效果明顯優(yōu)于安慰劑組^[10]。

Dayvigo®是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)在關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)中報(bào)告12個(gè)月內(nèi)的安全數(shù)據(jù)及6個(gè)月內(nèi)睡眠起始和睡眠維持療效數(shù)據(jù)的藥物。同時(shí)，衛(wèi)材還在日本（2019年3月）和加拿大（2019年8月）提交了Lemborexant的新藥申請(qǐng)。

05 Fam-trastuzumab deruxtecan

Fam-trastuzumab deruxtecan于2019年12月20日獲得FDA批準(zhǔn)上市，由第一三共研發(fā)并銷售，商品名為Enhertu®，用于既往接受過(guò)至少2種抗HER2治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌成人患者的治療^[11]。乳腺癌是女性惡性腫瘤相關(guān)死亡的主要原因。原癌基因HER2/neu或其蛋白受體HER2在近25-30%的乳腺腫瘤中被過(guò)度表達(dá)^[12]。

Fam-trastuzumab deruxtecan是一種靶向于HER2的抗體偶聯(lián)藥物，由3部分構(gòu)成：1）重組人源化IgG1 kappa型抗HER2單克隆抗體trastuzumab；2）組織蛋白酶B可裂解的四肽GGFG分子型Linker；3）有效負(fù)載為拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制作用的喜樹(shù)堿衍生物。有效負(fù)載通過(guò)linker偶聯(lián)到單抗的半胱氨酰上，藥物單抗比率DAR平均為8^[13]。

Enhertu®的獲批是基于一項(xiàng)多中心、單臂實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)共納入184名HER2陽(yáng)性、不能切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者，這些患者均接受了2種或2種以上的抗HER2治療。實(shí)驗(yàn)的中位客觀緩解率為60.3%(52.9,67.4)，中位緩解持續(xù)時(shí)間為14.8(13.8,16.9)^[13]。

Fam-trastuzumab deruxtecan一路高歌猛進(jìn)，甚至直接挑戰(zhàn)經(jīng)HER2靶點(diǎn)治療藥物（曲妥單抗、帕妥珠單抗以及T-DM1）治療無(wú)效的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。同時(shí)在其它HER2陽(yáng)性腫瘤（如胃癌、肺癌）治療上，F(xiàn)am-trastuzumab deruxtecan同樣展現(xiàn)出很不錯(cuò)的效果^[14]。

06 Brilliant Blue G

Brilliant Blue G于2019年12月20日經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，由Dutch Ophthalmic Research開(kāi)發(fā)，商品名為TissueBlue®。該藥可以選擇性地染色視網(wǎng)膜的內(nèi)界膜，卻不會(huì)染色視網(wǎng)膜前膜和視網(wǎng)膜，使用后可以使膜可視化以便移除^[15]。

07 Ubrogepant

Ubrogepant于2019年12月23日獲得FDA批準(zhǔn)上市，由Allergan開(kāi)發(fā)并上市銷售，商品名為Ubrelvy®，用于成人急性偏頭痛的治療。Ubrogepant最初由默沙東開(kāi)發(fā)，于2015年授權(quán)給Allergan^[16]。

Ubrogepant是一種降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）受體拮抗劑。偏頭痛與三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)功能失調(diào)有關(guān)，CGRP是三叉神經(jīng)纖維釋放的相關(guān)肽，在偏頭痛的病理生理學(xué)中具有重要作用，是目前偏頭痛治療的治療靶點(diǎn)^[17]。

Ubrelvy®獲批是基于兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)。主要療效分析是在對(duì)中重度偏頭痛患者的治療中進(jìn)行的。通過(guò)在給藥后兩小時(shí)對(duì)疼痛自由和最煩人癥狀（MBS）自由的影響來(lái)評(píng)判其療效。疼痛自由定義為中重度頭痛減輕至無(wú)痛，MBS自由定義為沒(méi)有能自我意識(shí)到的MBS。在選擇MBS的患者中，最常選擇的是畏光（56%），其次是畏聲（24%）和惡心（19%）。研究1中，服用Ubrelvy® 50 mg的受試者2小時(shí)內(nèi)疼痛自由和MBS自由響應(yīng)率分別比安慰劑組高7.4%和10.8%，服用Ubrelvy® 100 mg的受試者兩項(xiàng)指標(biāo)的響應(yīng)率分別比安慰劑組高9.4%和9.9%。研究2中，服用Ubrelvy® 50 mg的受試者2小時(shí)后的疼痛自由和MBS自由響應(yīng)率分別比安慰劑組高7.5%和11.5%。在這兩項(xiàng)研究中，Ubrogepant的治療效果均明顯優(yōu)于安慰劑^[18]。

Ubrelvy®可在兩小時(shí)內(nèi)迅速消除最令患者煩惱的偏頭痛癥狀。不同于Erenumab-aooe的皮下注射，Ubrelvy®作為一種口服CGRP受體拮抗劑將為急性偏頭痛患者提供更多的治療選擇。

08 Remimazolam Tosylate(甲苯磺酸瑞馬唑侖)

甲苯磺酸瑞馬唑侖于2019年12月獲得NMPA批準(zhǔn)，由江蘇恒瑞開(kāi)發(fā)并上市銷售，商品名為瑞倍寧®，作為常規(guī)胃鏡檢查的鎮(zhèn)靜用注射劑。甲苯磺酸瑞馬唑侖是瑞馬唑侖（德國(guó)Paion公司研發(fā)）的成鹽化合物，具有更高的穩(wěn)定性。該藥是一種短效GABAa受體激動(dòng)劑，是苯二氮卓類中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物^[19]。

胃鏡檢查是臨床上應(yīng)用最為廣泛的消化內(nèi)鏡檢查方法之一，但清醒胃鏡檢查往往會(huì)給患者帶來(lái)不同程度的痛苦及不適感，而胃鏡檢查鎮(zhèn)靜可以消除或減輕患者在接受胃鏡檢查過(guò)程中疼痛、惡心嘔吐等主觀痛苦和不適感，尤其可以消除患者對(duì)再次檢查的恐懼感，提高患者對(duì)胃鏡檢查的接受度，同時(shí)為內(nèi)鏡醫(yī)師創(chuàng)造更良好的診療條件^[20]。

注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖是恒瑞醫(yī)藥第六個(gè)獲批上市的創(chuàng)新藥，該產(chǎn)品的上市將進(jìn)一步鞏固其在手術(shù)用藥領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)地位，滿足患者對(duì)于舒適化診療的需求。此外，該藥用于腸鏡檢查鎮(zhèn)靜適應(yīng)癥的生產(chǎn)已于2019年8月申報(bào)，并因具有明顯治療優(yōu)勢(shì)而被NMPA納入優(yōu)先審評(píng)程序，同時(shí)該藥也正在進(jìn)行全身麻醉適應(yīng)癥的III期臨床試驗(yàn)。

09 Tislelizumab(替雷利珠單抗)

Tislelizumab于2019年12月27日獲得NMPA批準(zhǔn)，由百濟(jì)神州研發(fā)并上市銷售，商品名為百澤安®，用于治療接受過(guò)至少兩種既往治療后復(fù)發(fā)的或難治經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。Tislelizumab是一種靶向于程序性死亡受體1（PD-1）的IgG4型單克隆抗體，能與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，阻斷癌細(xì)胞通過(guò)PD-1對(duì)T細(xì)胞的免疫抑制作用^[21]。

經(jīng)典霍奇金淋巴瘤通常預(yù)后較好，但復(fù)發(fā)/難治經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者仍難以獲得長(zhǎng)期緩解和生存。經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的R-S細(xì)胞(Reed-Sternberg cells)存在9p24.1染色體異常，導(dǎo)致程序性死亡配體-1(PD-L1)和程序性死亡配體-2(PD-L2)過(guò)度表達(dá)，與T細(xì)胞表面PD-1結(jié)合，誘導(dǎo)免疫耐受。PD-1或PD-L1抗體可阻斷PD-1/PD-L1通路，逆轉(zhuǎn)免疫耐受，發(fā)揮抗腫瘤作用^[22]。

百澤安®的獲批是基于一項(xiàng)在中國(guó)開(kāi)展的單臂、多中心的關(guān)鍵性2期臨床試驗(yàn)的臨床研究結(jié)果。該研究納入療效分析集的患者隨訪時(shí)間至少為12個(gè)月、中位隨訪時(shí)間為14個(gè)月，基于獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）進(jìn)行評(píng)估的客觀緩解率（ORR）為76.9%，其中完全緩解（CR）率為61.5%^[23]。

百澤安®目前已在治療復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者上取得了令人欣喜的臨床療效以及安全性成果。人們對(duì)其后續(xù)在其他一系列實(shí)體瘤和血液腫瘤適應(yīng)癥上的開(kāi)發(fā)也充滿期待。

10 Human papillomavirus 16/18 vaccine recombinant bivalent （Xiamen Innovax）

重組人乳頭瘤病毒16/18型雙價(jià)疫苗（廈門萬(wàn)泰滄海）于2019年12月獲得NMPA批準(zhǔn)上市，由廈門萬(wàn)泰滄海生物技術(shù)有限公司開(kāi)發(fā)及上市，商品名為馨可寧®。適用于9-45歲女性預(yù)防人乳頭瘤病毒感染和宮頸癌^[25]。

該藥是首個(gè)獲批的國(guó)產(chǎn)人乳頭瘤病毒疫苗。人乳頭瘤病毒疫苗（HPV）俗稱宮頸癌疫苗，目前全球已上市的HPV疫苗有三種，分別是英國(guó)葛蘭素史克公司生產(chǎn)的針對(duì)HPV16、18型的二價(jià)疫苗，美國(guó)默沙東公司生產(chǎn)的針對(duì)HPV6、11、16、18型的四價(jià)疫苗和針對(duì)HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58型的九價(jià)疫苗。此次獲批的雙價(jià)人乳頭瘤病毒疫苗（大腸桿菌）系國(guó)內(nèi)首批申報(bào)生產(chǎn)的HPV疫苗，被納入國(guó)家重大新藥創(chuàng)新創(chuàng)制專項(xiàng)支持^[26]。

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