1月16日，上海澤生制藥有限公司在研1類新藥注射用重組人紐蘭格林的上市申請變更為"在審批"狀態(tài)，這預(yù)示著國際首創(chuàng)用于治療慢性心力衰竭的基因工程生物創(chuàng)新藥有望在國內(nèi)獲批上市。

注射用重組人紐蘭格林（rhNRG-1, 商品名Neucardin®）是澤生制藥自主研發(fā)、全球首創(chuàng)的用于治療慢性心力衰竭等疾病的重組蛋白藥物，來源于人體內(nèi)自然存在的紐蘭格林（即Neuregulin-1，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1）的活性多肽片段，全長61個(gè)氨基酸。此基因片段通過基因重組技術(shù)插入細(xì)菌基因中，并在細(xì)菌中表達(dá)合成該蛋白片段，經(jīng)純化后得到具有生物學(xué)活性的藥用蛋白質(zhì)。

Neucardin®是世界上首個(gè)直接作用于心肌細(xì)胞以NRG1/ErbB全新作用機(jī)制治療慢性心力衰竭的"First-in-Class"在研新藥，可以直接與心肌細(xì)胞膜上的ErbB4受體結(jié)合，介導(dǎo)ErbB2/ErbB4異源二聚體形成，而ErbB2/ErbB4異源二聚體可以激活心肌細(xì)胞內(nèi)一系列下游信號通路，改變相關(guān)蛋白的表達(dá)和調(diào)控，進(jìn)而直接修復(fù)心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)，改善心臟功能。

其中Neucardin®激活心肌細(xì)胞內(nèi)的信號通路主要包括：① 增加心肌特異性肌球蛋白輕鏈激酶（Cardiac specific myosin light chain kinase, cMLCK）的表達(dá)，進(jìn)而引起肌球蛋白輕鏈 （MLC2v） 磷酸化，由此促進(jìn)肌小節(jié)和收縮單元重組，改善心肌結(jié)構(gòu)以及收縮和舒張功能；② 下調(diào)心肌蛋白磷酸酶PP1和PP2的表達(dá)，進(jìn)而抑制心臟受磷蛋白（Phospholamban; PLB）的磷酸化，激活肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶（SERCA2a），調(diào)節(jié)Ca2+循環(huán)，從而改善心臟的收縮和舒張功能。此外，Neucardin®還可能通過調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞脂肪代謝相關(guān)酶系，提高能量代謝的氧效率等機(jī)制發(fā)揮作用。

心力衰竭是心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化導(dǎo)致心室射血和（或）充盈功能低下而引起的一組復(fù)雜的臨床綜合征，是很多心臟疾病的常見終末階段，也是一種患病率和死亡率都很高的疾病。而根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），心力衰竭可分為射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF，一般稱為"收縮性心衰"）和射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF，一般稱為"舒張性心衰"）。目前全球有超過2300萬人罹患這一疾病，其中收縮性心衰和舒張性心衰大約各占50%，且這兩類心衰五年死亡率接近，高達(dá)50%。而慢性心力衰竭（CHF）是指持續(xù)存在的心力衰竭狀態(tài)，目前臨床上用于治療CHF的藥物主要包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、β受體阻滯劑、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）等，作用機(jī)理主要為排鈉利尿、擴(kuò)張血管、降低心率等。

現(xiàn)有藥物雖能改善CHF癥狀，提高病人生存率，但患者死亡率仍居高不下，治療效果并不理想。如何通過修復(fù)受損的心肌細(xì)胞治療CHF，是長期以來科學(xué)家致力解決的醫(yī)學(xué)難題。迄今為止，尚無一種藥物能夠通過直接改善心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能來治療心衰。

而已完成臨床試驗(yàn)顯示：Neucardin®能夠改善慢性收縮性心衰患者心臟功能，改善長期預(yù)后，并降低死亡率，尤其能大幅降低輕中度心衰患者（NYHA II-III級，NT-proBNP ≤ 1600 fmol/mL）年全因死亡率。鑒于Neucardin®在臨床上顯示出的安全性和對慢性收縮性心衰（NYHA II-III級，且NT-proBNP≤1600 fmol/mL）的有效性，澤生制藥已于2018年5月向NMPA申請Neucardin®在中國的有條件上市，并承諾繼續(xù)開展臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步驗(yàn)證Neucardin®對慢性收縮性心衰適應(yīng)癥的有效性。而且2019年1月，Neucardin®治療慢性收縮性心衰的有條件上市申請被CDE受理，2019年3月被CDE納入優(yōu)先評審范圍。

目前，Neucardin®在國內(nèi)共登記了3項(xiàng)臨床試驗(yàn)，詳見下表。此外，Neucardin®還被開發(fā)用于治療慢性舒張性心力衰竭和急性心梗，目前，澤生制藥已完成Neucardin®治療慢性舒張性心衰適應(yīng)癥的臨床前研究，計(jì)劃在2020年初啟動中國慢性舒張性心力衰竭適應(yīng)癥的臨床II期試驗(yàn)，而其急性心梗適應(yīng)癥處于臨床前研究階段。

此外，Neucardin®還是"十一五"、"十二五"國家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)中為數(shù)極少的源頭創(chuàng)新、靶點(diǎn)、機(jī)制機(jī)理國際首創(chuàng)、知識產(chǎn)權(quán)完全自有的原創(chuàng)新藥（First-in-Class），目前已在全球已申請118項(xiàng)專利，并在中國、美國、歐洲、日本、澳大利亞、俄羅斯等主要國家和地區(qū)獲得其中41項(xiàng)的專利授權(quán)，擁有嚴(yán)密、完善的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)體系。值得一提的是，2019年8月FDA授予了Neucardin®治療慢性心衰的快速通道（Fast Track）資格。

參考資料：

[1] 上海澤生制藥有限公司官網(wǎng)

[2] CDE、NMPA官網(wǎng)