健康人體中，微生物細(xì)胞的數(shù)量大約是人類細(xì)胞數(shù)量的10倍。已經(jīng)有大量研究探索了微生物與疾病的關(guān)聯(lián)。

將微生物組作為改善人類健康的治療手段，是研究期待解決的問題之一。這方面取得了哪些初步成功，有哪些現(xiàn)存挑戰(zhàn)？美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）3位專家近期在《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（JAMA）發(fā)表的觀點(diǎn)文章對此進(jìn)行了盤點(diǎn)。

截圖來源：JAMA

糞便微生物組移植（FMT）

相關(guān)研究表明，正常的人類相關(guān)微生物有望緩解甚至治愈疾病。

2013年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一項單中心試驗(yàn)，43例艱難梭菌反復(fù)感染患者被隨機(jī)分組，口服萬古霉素后通過十二指腸輸注供體糞便，或僅口服萬古霉素，或僅萬古霉素腸灌洗。結(jié)果，由于糞便微生物組移植更為有效，治愈率高達(dá)81%，試驗(yàn)被提前終止。當(dāng)時，另兩組中的艱難梭菌感染緩解率分別只有31%和23%。

進(jìn)一步的研究表明，糞便微生物組移植可用于治療艱難梭菌感染，但臨床有效性背后的機(jī)制還未得到充分解答，例如，供體菌株可以穩(wěn)定地定植于腸道嗎？對糞便微生物組成分的復(fù)雜多樣化有什么要求？考慮到與糞便微生物組移植相關(guān)的嚴(yán)重感染或多藥耐藥細(xì)菌的傳播可能，目前還需要進(jìn)行更多機(jī)制研究，以了解不同受體的反應(yīng)差異和足夠安全的治療措施。

炎癥性腸病也是糞便微生物組移植正在探索的疾病領(lǐng)域。2019年發(fā)表于《美國醫(yī)學(xué)會雜志》的一項多中心試驗(yàn)中，73例輕中度潰瘍性結(jié)腸炎患者隨機(jī)接受供體或自體糞便微生物組，數(shù)據(jù)顯示供體移植效果優(yōu)于自體移植，然而，卻沒有優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的全身免疫抑制治療。這同樣提示，我們還需更深入了解，微生物組在炎癥性腸病發(fā)病中扮演的角色，包括根據(jù)微生物組特征對疾病進(jìn)行分層分析。

微生物組的組成可能是干預(yù)關(guān)鍵

文章指出，微生物組中不同細(xì)菌的數(shù)量和百分比，可能是干預(yù)措施可行與否的關(guān)鍵因素。例如，微生物組復(fù)雜性較低的疾病，無論是固有的還是抗生素誘導(dǎo)的，都可能更容易恢復(fù)健康。

比如，相較于腸道，陰道微生物組相對沒那么復(fù)雜。細(xì)菌性陰道炎的特點(diǎn)之一，就是厭氧菌種多于乳酸桿菌，這種失衡與疾病復(fù)發(fā)、抗生素治療失敗有關(guān)。2019年發(fā)表的一項初步試驗(yàn)中，通過陰道微生物組移植，慢性細(xì)菌性陰道炎患者能夠獲得長期緩解，當(dāng)然，其中的機(jī)制也有待深入闡明。

新生兒腸道微生物組的復(fù)雜程度也沒那么高。2017年印度農(nóng)村地區(qū)覆蓋4500多名新生兒的一項隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)中，單一菌株（植物乳酸桿菌）的微生物干預(yù)有效將新生兒敗血癥和死亡風(fēng)險降低40%。對于這項試驗(yàn)，至關(guān)重要的一個成功要素是，事前進(jìn)行了大量研究以選擇能夠在同一人群的嬰兒腸道內(nèi)定植的特定益生菌菌株。當(dāng)然，這也與當(dāng)?shù)氐牡乩砦恢?、營養(yǎng)、社會經(jīng)濟(jì)狀況和普遍的健康問題有關(guān)，因此，不能將益生菌有益的發(fā)現(xiàn)推廣到所有新生兒。

飲食對微生物組和疾病發(fā)展的影響

在肥胖、2型糖尿病等疾病中，飲食和腸道菌群的作用也讓不少研究人員感興趣。2015年《細(xì)胞》曾發(fā)表一項研究，對800人的持續(xù)監(jiān)測顯示，餐后血糖反應(yīng)的個體差異受到多項因素的影響，包括生化指標(biāo)、飲食習(xí)慣、體力活動和微生物組等。

2019年《科學(xué)》上一項對近350名孟加拉國嚴(yán)重急性營養(yǎng)不良兒童的研究中，標(biāo)準(zhǔn)營養(yǎng)補(bǔ)充治療雖然改善了營養(yǎng)不良，但沒有改善長期發(fā)育后遺癥。進(jìn)一步分析表明，特定腸道細(xì)菌種類與生長生物標(biāo)志物有關(guān)，隨后在各種膳食補(bǔ)充劑中找到了1種組合的蛋白質(zhì)組學(xué)與健康兒童的特征更為相似。

這些研究支持了有益飲食有潛力調(diào)節(jié)微生物組，并提示有必要進(jìn)行更多研究闡明飲食、微生物組和人體相互作用的復(fù)雜性。

《科學(xué)》近日最新發(fā)表的一篇觀點(diǎn)文章更是指出了更多證據(jù)：許多通常屬于“非傳染性”的疾病，比如肥胖、糖尿病、心血管疾病，也有可能通過微生物在人與人之間傳播。

微生物組與藥物療效

2019年3月，MD安德森癌癥中心和帕克癌癥免疫療法研究所合作，報告了第一項關(guān)于飲食、微生物組和免疫療法效果三者關(guān)聯(lián)的研究。他們發(fā)現(xiàn)，在黑色素瘤患者中，如果患者同時服用益生菌補(bǔ)充劑，對免疫療法有反應(yīng)的幾率會降低70%。這提示，益生菌可能會通過影響腸道中的菌群平衡而干擾免疫反應(yīng)。

帕金森患者的治療是另一個典型的例子。在帕金森病中，隨著制造多巴胺的神經(jīng)元死亡，患者會由于缺乏多巴胺，出現(xiàn)四肢顫抖等癥狀?；颊叻玫淖笮喟头浅Ｈ菀自谀c道中提前發(fā)生“脫羧”反應(yīng)，變成多巴胺，從而無法穿透血腦屏障、彌補(bǔ)大腦中的多巴胺不足。因此，長久以來，患者在服藥同時還必須接受脫羧酶抑制劑，不讓左旋多巴在腸道里變成多巴胺。但即便如此，不同患者對左旋多巴的反應(yīng)仍然不盡相同。

2019年《科學(xué)》刊登的一項重磅發(fā)現(xiàn)找到了罪魁禍?zhǔn)祝鹤笮喟途谷粫荒c道菌群給消化掉！在腸球菌（Enterococcus）和乳酸桿菌（Lactobacillus ）中，有著大量酪氨酸脫羧酶的存在。其中，糞腸球菌（E. faecalis）體內(nèi)的酶能有效地“吃光”左旋多巴。隨后新合成的多巴胺，還是另一種腸道菌群的“美食”。這項研究中，他們還篩選出了一種小分子，希望用它“堵上”腸道菌群的嘴。

2017年發(fā)表于《科學(xué)》的另一項研究則揭示了陰道微生物組對女性使用替諾福韋預(yù)防HIV感染的有效性的潛在影響。與陰道菌群正常（以乳酸桿菌為主）的女性相比，細(xì)菌性陰道炎的女性用藥后的預(yù)防效果只有1/3。體外試驗(yàn)顯示，造成感染的細(xì)菌在陰道內(nèi)會代謝替諾福韋，從而使藥物失去活性。

這些研究都例證了微生物組與藥物療效的關(guān)聯(lián)，人類與體內(nèi)菌群之間形成了一個極為復(fù)雜的共生體，臨床應(yīng)用和研究中，需要更多投入來理解微生物組的作用。

成功案例的共同線索

JAMA文章指出，多項微生物組研究提示了一些臨床實(shí)用的共性線索：

1. 微生物組的組成復(fù)雜程度。單一病原體主導(dǎo)的感染狀態(tài)，或微生物組的組成相對不復(fù)雜的宿主部位。

2. 細(xì)菌菌株的分析。微生物組移植治療中，經(jīng)常需要從供體中重復(fù)移植，對菌株的選擇可能是潛在原因。

3. 疾病狀態(tài)至關(guān)重要。在采用微生物組干預(yù)措施來治療炎癥或慢性病等疾病之前，研究人員需要更好地了解微生物組在疾病的發(fā)生、維持和進(jìn)展中的作用。只有夯實(shí)基礎(chǔ)機(jī)理研究，才能進(jìn)行微生物組干預(yù)的大型臨床試驗(yàn)，最終實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的目標(biāo)。

參考資料

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