隨著仿制藥價格競爭日益激烈和新藥開發(fā)難度增大，505(b)(2)，即改良型新藥也許可以為尋求產(chǎn)品差異化和產(chǎn)品組合多元化的制藥公司提供更好的選擇。

創(chuàng)新制劑在505(b)(2)途徑批準新藥中占比大

1984年美國國會通過了《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》，505部分為新藥申請（NDA ,new drug application）提供了兩條路徑：

505(b)(1)，即新分子實體申請，需包含完整的安全和有效性研究報告；

505(b)(2)，即改良型新藥申請，需包含完整的安全和有效性研究報告，但至少部分信息來自非申請者開展的研究，即可以引用原研產(chǎn)品的數(shù)據(jù)。

自2010年以來，505(b)(2)逐漸呈上升趨勢并超過505(b)(1)，近10年來，F(xiàn)DA批準的創(chuàng)新藥NDA類型中，505(b)(1)比例為36.3%，505(b)(2)占比達63.7%。

在505(b)(2)申請類型中，占比排在前3的種類為Type 5新配方或新制造商，Type 3創(chuàng)新制劑和Type 4新復方。在分類中也有一些重疊，如當新的復方中至少一個活性成分為新分子實體時，歸類為Type 1 and 4；當新的復方中至少一個活性成分為新的，但不是新分子實體，歸類為Type 2 and 4；同理，當一個含有新活性成分藥物的創(chuàng)新制劑申請上市，歸類為Type 2 and 3。

圖1 2010-2019年FDA批準NDA/BLA的申請類型

注：Type 7是已上市但未獲批準的NDA申請，主要對早年已上市但沒有實施NDA規(guī)則時期的新藥；Type 9是不打算上市的產(chǎn)品的新適應癥或聲明的申請；Type 10是上市后將按照Type 10型NDA的新適應癥或聲明的產(chǎn)品。

從全球新藥研發(fā)成功率來看，改良型新藥研發(fā)成功率最高：從I期臨床到獲批上市的整個過程來看，成功率是505(b)(1)的3.6倍。其中Type 3創(chuàng)新制劑無疑是505(b)(2)類型中最有市場潛力的一類，這一類型的NDA申請適用于某種活性成分未被批準或未在美國上市的創(chuàng)新制劑，但申請的適應癥無需與已上市產(chǎn)品相同。

口服、外用、注射、吸入為創(chuàng)新制劑新藥主要用藥途徑

近10年FDA批準的Type 3創(chuàng)新制劑中，從用藥途徑來看，以口服、外用、注射、吸入為主要類型。其中口服類藥物仍占比最大，劑型從緩控釋片劑和膠囊，擴展到了更多提高吞咽便利性的咀嚼片、泡騰片、口服薄膜和口腔崩解顆粒，和提高用藥依從性的頰含片和頰膜片。例如SUBOXONE（丁丙諾啡和納洛酮）是最成功的舌下片和頰膜片之一，用于阿片類藥物成癮的患者，早期上市的舌下片劑已遭遇仿制藥競爭，因此頰膜片成為生產(chǎn)商Indivior業(yè)務的基石，自產(chǎn)品于2010年在美國批準上市，2018年全球銷量已達到約20億美元。

透皮給藥系統(tǒng)今年也有了技術(shù)上的突破，不再是局部起效，2019年FDA批準久光制藥旗下的Noven Pharmaceuticals公司研發(fā)的透皮給藥系統(tǒng)Secuado（asenapine）上市，用于精神分裂癥成人患者的治療。Noven每天一次的透皮給藥系統(tǒng)（TDDS）增強了患者耐受性，且使用簡單，提高了用藥依從性。

圖2 2010-2019年FDA批準創(chuàng)新制劑用藥途徑類型及數(shù)量

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物在創(chuàng)新制劑中居首

從治療領(lǐng)域來看，新藥開發(fā)失敗率最高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)類疾病，在近10年內(nèi)獲批創(chuàng)新制劑中占據(jù)首位，其中針對疼痛相關(guān)癥狀的藥品最多，針對感染性疾病的藥物位居第二，治療HIV的藥物約占一半；呼吸系統(tǒng)疾病中，COPD和哮喘一直都是吸入劑創(chuàng)新制劑最熱門的疾病領(lǐng)域；而新藥研發(fā)最火熱的腫瘤領(lǐng)域，創(chuàng)新制劑的開發(fā)并不多。

圖3 2010-2019年FDA批準創(chuàng)新制劑適應癥分類

成本優(yōu)勢會增加商業(yè)成功幾率

由于創(chuàng)新制劑藥物的開發(fā)還是基于原研藥品的臨床表現(xiàn)，所以成本和風險可以大大降低，不少情況下當通過505（b）（2）途徑獲批時可能不需要臨床試驗，依靠文獻和已批準產(chǎn)品安全有效性數(shù)據(jù)獲得生物豁免，此類多為注射液和口服溶劑；部分產(chǎn)品僅需要進行藥代動力學研究，例如口腔崩解片；其他產(chǎn)品如口服緩控釋片劑、膠囊、局部用藥等仍需要進行III期試驗才能獲批。

一部分創(chuàng)新制劑藥物上市用于新適應癥或罕見病，還可以獲得高達7年的市場獨占期，例如Bendeka^®鹽酸苯達莫司汀注射液，用于慢性淋巴細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤，并獲得孤兒藥資格授予。與原研藥Teva公司的Treanda^®相比，劑型由注射劑改為10分鐘的輸液，大大提高了患者依從性，成為直接競爭對手。而且在申報過程中，Bendeka^®也直接援引了苯達莫司汀的公開信息以支持部分安全有效性數(shù)據(jù)，主要為Treanda^®的說明書以及公開發(fā)表的文獻。而后Teva直接將Bendeka^®的美國獨家銷售權(quán)買下來保護自家產(chǎn)品。

從降低開發(fā)成本到最終獲得市場中好的回報率，當然還需要強勁的銷售團隊找到差異化的營銷角度，將研發(fā)縮短的時間更好地轉(zhuǎn)化為更快進入市場，爭奪市場份額。

數(shù)據(jù)來源：

1、FDA官網(wǎng)

2、Pharmadigger數(shù)據(jù)庫