新藥速遞

近日，F(xiàn)DA批準Epizyme公司開發(fā)的“first-in-class” EZH2抑制劑Tazemetostat上市，用于治療不適合手術(shù)的、轉(zhuǎn)移性或局部晚期上皮樣肉瘤。

Tazemetostat是一種高活性高選擇性的表觀遺傳藥物，EZH2是一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，如被異常激活，將導(dǎo)致控制細胞增殖的基因失調(diào)，從而可引起非霍奇金淋巴瘤及其他多種實體瘤細胞的無限制迅速生長。該藥物可通過抑制EZH2酶活性而發(fā)揮抗腫瘤作用。

圖1. Tazemetostat結(jié)構(gòu)式

2011年3月衛(wèi)材與Epizyme簽訂表觀遺傳藥物發(fā)現(xiàn)及開全球戰(zhàn)略合作協(xié)議，2019年11月5日，衛(wèi)材以3.3億美元轉(zhuǎn)讓Tazemetostat除日本以外的全球版權(quán)給Royalty Pharma，包括1.1億美元首付款和2.2億美元基于特定適應(yīng)癥獲得FDA批準的里程金。

上皮樣肉瘤是一種非常罕見且極具侵襲性的軟組織肉瘤，常發(fā)生于20-40歲的青壯年，男女患病比例2:1。由于這類患者目前還沒有特別有效的治療方法，因此一旦癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移，大多數(shù)患者生存期都不超過1年。

表1. 全球治療實體肉瘤藥物一覽

整理來自藥渡數(shù)據(jù)庫

臨床療效

一項納入62名上皮樣肉瘤患者的單臂、II期研究的數(shù)據(jù)顯示，51%的患者在接受Tazemetostat治療后腫瘤發(fā)生了縮小，其中還有15%的患者腫瘤明顯縮小，達到了部分緩解。

62例患者的觀緩解率(ORR)為15%、中位緩解持續(xù)時間(DOR)尚未達到、疾病控制率(DCR)為26%、中位總生存期(OS)為82.4個月。62例患者中包括24例初治患者和38例復(fù)發(fā)/難治性患者。其中初治患者的ORR為25%、DOR為41.1個月、DCR為42%、中位OS尚未達到；復(fù)發(fā)/難治患者的ORR為8%、DOR尚未達到、DCR為16%、中位OS為47.4個月。

上皮樣肉瘤是臨床比較少見的上皮樣軟組織惡性腫瘤，本病早期常無自覺癥狀，發(fā)病緩慢，常易造成誤診、漏診。62例患者中，70%以上在確診時已經(jīng)到了中晚期，而且有38名患者既往接受過1至3種以上的治療，也就是說，大部分患者已經(jīng)面臨耐藥或無藥可用。這也說明了無論是既往治療失敗的患者，還是未經(jīng)治療的患者，都有可能獲益于Tazemetostat。

另外Epizyme正在研究Tazemetostat的其他適應(yīng)癥，如惡性間皮瘤、濾泡性淋巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤等。如Epizyme已經(jīng)向FDA遞交Tazemetostat用于治療復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤的新藥申請。

競爭格局

根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)庫，全球共有123款治療肉瘤的藥物（上市和研發(fā)進行中），雖然上市的藥物占有約40%，但是仍有大量的新藥進入臨床階段，這也說明了治療肉瘤的新藥研發(fā)一直都是藥物研發(fā)的熱點。

另外國內(nèi)的新藥有正大天晴的AL-3818（2018年批準上市）、兆科腫瘤的STI-A1014（臨床Ⅲ期）、嘉和生物藥業(yè)的CBT-501（臨床Ⅱ期）、北京加科思的JAB-3312（臨床Ⅰ期）和廣州香雪制藥的TAEST-16001（臨床Ⅰ期），這五款藥物均是我國1類新藥。

圖2. 全球治療實體肉瘤藥物數(shù)目，整理自藥渡數(shù)據(jù)庫，截止2020年2月

表2. 全球EZH2靶向藥物一覽

整理來自藥渡數(shù)據(jù)庫

Tazemetostat是首個該藥物是首個EZH2抑制劑，且臨床效果顯著，可能為上皮樣肉瘤患者的癥狀帶來有意義的改善。

從現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)來看，Tazemetostat療效顯著，主要不良反應(yīng)事件為1級或2級，3級或更高的與治療相關(guān)的不良反應(yīng)事件僅占18%，安全性可接受；而國內(nèi)外基于EZH2的研發(fā)均比較少，建議國內(nèi)各藥企搶占先機，率先布局，爭取成為第一個吃螃蟹的人。

參考資料

1. Epizyme公司于2019年6月3日在2019年ASCO年會上報道的一項Tazemetostat 治療上皮性肉瘤的2期試驗數(shù)據(jù)更新

2. Stacchiotti S等人于2019年7月19日在癌癥雜志上發(fā)表的《比較評估細胞毒素和EZH2抑制在INI陰性上皮樣肉瘤患者來源的異種移植物中的抗腫瘤效果和自噬誘導(dǎo)的耐藥機制》

3. Stacchiotti, S., Zuco, V., Tortoreto, M., et al. Comparative Assessment of Antitumor Effects and Autophagy Induction as a Resistance Mechanism by Cytotoxics and EZH2 Inhibition in INI1-Negative Epithelioid Sarcoma Patient-Derived Xenograft[J]. 2019, Cancers, 11(7), 1015.

4. 藥渡數(shù)據(jù)庫

5. 恒瑞官網(wǎng)

6. 蘇州瑞博生物