糖尿病可導(dǎo)致心臟病、中風(fēng)、腎衰竭、失明和截肢等嚴(yán)重并發(fā)癥。該疾病在全球范圍內(nèi)影響了4.22億人，發(fā)病率正在上升，其全部或部分原因是產(chǎn)生胰島素的功能性胰島β細(xì)胞數(shù)量不足。

在1型糖尿病中，免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊并造成了β細(xì)胞的損傷。而功能性β細(xì)胞缺乏也是導(dǎo)致2型糖尿?。ㄗ畛Ｒ姷奶悄虿☆愋停┑囊粋€(gè)重要因素。因此，開發(fā)能夠增加健康β細(xì)胞數(shù)量的藥物是糖尿病研究的重要任務(wù)。

近日，來(lái)自西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，兩類藥物組合能使人β細(xì)胞以有史以來(lái)最高的速率增殖，且無(wú)副作用，相關(guān)成果于2月12日發(fā)表在Science Translational Medicine上 [1]。這一發(fā)現(xiàn)是糖尿病治療史上的重要進(jìn)展，有望從根源上解決糖尿病的問(wèn)題。

圖片來(lái)源：Science Translational Medicine

這兩種藥物是雙特異性酪氨酸磷酸化調(diào)節(jié)激酶1A（DYRK1A）抑制劑和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑，后者包括廣泛使用的糖尿病藥物，如諾和諾德的Victoza、Ozempic、Rybelsus，禮來(lái)的Trulicity，以及阿斯利康的Bydureon等。

GLP-1受體激動(dòng)劑通過(guò)刺激剩余β細(xì)胞分泌胰島素發(fā)揮作用。先前的研究表明，它們可以誘導(dǎo)嚙齒動(dòng)物β細(xì)胞的復(fù)制，但在成人組織中卻沒有同樣的作用。

DYRK1A抑制劑harmine已于2015年被領(lǐng)導(dǎo)本次研究的Andrew Stewart博士證明能誘導(dǎo)人β細(xì)胞增殖，但其增殖速率低于糖尿病患者所需的β細(xì)胞水平。2018年12月，Stewart博士又在Cell Metabolism雜志上發(fā)表研究證明，DYRK1A抑制劑與另一種抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β （TGF-β）超家族成員的藥物結(jié)合使用可以增強(qiáng)這種效果，使β細(xì)胞以每天5%到8%的速度增殖。然而，這個(gè)研究最終被放棄了，因?yàn)樗矔?huì)導(dǎo)致其他細(xì)胞的不必要生長(zhǎng)，產(chǎn)生副作用。

這一次，Stewart的團(tuán)隊(duì)嘗試將DYRK1A抑制劑（harmine）與GLP-1受體激動(dòng)劑結(jié)合使用，發(fā)現(xiàn)兩者具有協(xié)同作用，能誘導(dǎo)5%到6%的人β細(xì)胞增殖，給藥4天后人β細(xì)胞總數(shù)平均增加40%。相比之下，單用GLP-1藥物對(duì)細(xì)胞的影響可以忽略不計(jì)，而harmine僅誘導(dǎo)約2%的人β細(xì)胞增殖。

DYRK1A抑制劑（harmine）與GLP1R激動(dòng)劑聯(lián)合使用可協(xié)同促進(jìn)人β細(xì)胞增殖。（A）將人胰島細(xì)胞用指定的藥物和劑量處理96小時(shí)，并免疫標(biāo)記Ki67和胰島素。紅色實(shí)線表示每組治療情況的平均值。（B）在所述治療條件下，胰島素-Ki67在人胰島上共免疫標(biāo)記的一個(gè)例子。箭頭表示Ki67+β細(xì)胞。（圖片來(lái)源：Science Translational Medicine）

此外，在2型糖尿病中，harmine 與GLP-1受體激動(dòng)劑組合治療還增強(qiáng)了β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)。

為了確定這些實(shí)驗(yàn)在體內(nèi)是否也同樣有效，研究人員在移植了人胰島的糖尿病小鼠身上測(cè)試了這種聯(lián)合用藥的效果。結(jié)果顯示，與單獨(dú)接受Bydureon（GLP-1受體激動(dòng)劑）和harmine給藥的小鼠相比，接受聯(lián)合給藥的小鼠β細(xì)胞增殖效果更好，它們的血糖水平也接近正常水平。并且，在為期1周的小鼠研究中未觀察到任何不良事件。

Harmine和Bydureon（exendin-4）聯(lián)合用藥對(duì)免疫缺陷小鼠體內(nèi)人β細(xì)胞的影響。（圖片來(lái)源：Science Translational Medicine）

開發(fā)胰腺β細(xì)胞再生的新方法一直是糖尿病研究的熱點(diǎn)。衍生自哈佛大學(xué)的生物技術(shù)公司Semma Therapeutics最近成功地將未分化的多能干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為功能性β細(xì)胞。日內(nèi)瓦大學(xué)的研究人員通過(guò)增加轉(zhuǎn)錄因子PDX1和MafA的表達(dá)，使產(chǎn)生非胰島素的α和γ細(xì)胞能夠分泌胰島素。斯坦福大學(xué)的一個(gè)研究小組利用鋅（β細(xì)胞對(duì)鋅具有強(qiáng)烈的親和力）來(lái)指導(dǎo)一種可再生藥物——已知的抗癌藥物JNK抑制劑CC-401進(jìn)入β細(xì)胞，來(lái)幫助它們復(fù)制。

而Stewart教授團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，他們的方法具有快速利用當(dāng)紅的GLP-1類糖尿病藥物的優(yōu)勢(shì)。他們認(rèn)為，任何DYRK1A抑制劑與任何GLP-1受體激動(dòng)劑（或阻止內(nèi)源性GLP-1降解的DPP4抑制劑）結(jié)合使用都可顯著增加β細(xì)胞增殖。

下一步，研究小組計(jì)劃通過(guò)在動(dòng)物身上進(jìn)行長(zhǎng)期研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證該方法，以及確定這種用藥組合是否對(duì)其他細(xì)胞有任何意想不到的影響。

Andrew Stewart博士在一份聲明中說(shuō)：“我們對(duì)這種新的藥物組合感到非常興奮，因?yàn)橛惺芬詠?lái)，我們第一次能夠看到人類β細(xì)胞復(fù)制的速度足以補(bǔ)充糖尿病患者的β細(xì)胞數(shù)?！?

文章的第一作者Courtney Ackeifi也表示：“DYRK1A抑制劑和GLP1R激動(dòng)劑的結(jié)合可以達(dá)到人類β細(xì)胞復(fù)制的最高速度，而且是以一種高度特異性的方式實(shí)現(xiàn)的。這是糖尿病領(lǐng)域的一個(gè)重要進(jìn)展，因?yàn)槲覀兛赡芤呀?jīng)找到一種方法，將廣泛使用的一類糖尿病藥物轉(zhuǎn)化為治療各種形式糖尿病的有效的人β細(xì)胞再生療法?！?