韓國科學技術(shù)研究院(KAIST)的研究人員已經(jīng)確定了對一線化療的獲得性耐藥轉(zhuǎn)移到二線靶向治療的機制，這種機制導致了癌癥耐藥的"多米諾效應(yīng)"。他們的研究發(fā)表在近日的《Science Advances》上，該研究提出了一種新策略，用于改善對抗癌藥物產(chǎn)生耐藥性的患者的癌癥治療的二線療法。

對癌癥藥物的耐藥性通常是通過化療和靶向治療來控制的。與抑制快速增殖細胞的化療不同，靶向治療阻斷了阻止腫瘤生長的單一致癌途徑。在許多情況下，靶向治療被作為一種維持治療或在一線化療后的二線使用。

圖片來源;KAIST

由來自KAIST化學與生物分子工程系和KAIST健康科技院的Yoosik Kim教授領(lǐng)導的一組研究人員發(fā)現(xiàn)了一個發(fā)生在化療和靶向治療之間的意想不到的耐藥性特征。該團隊進一步確定了一套促進這種序貫治療耐藥性的綜合機制。

該論文的第一作者Mark Borris D. Aldonza說："多個臨床案例表明，在用盡了所有標準治療方法的患者身上，靶向治療往往最不成功。這些解釋點燃了我們的假設(shè)，即對某些化療的失敗反應(yīng)可能會加速對其他藥物的耐藥性的進化，特別是那些有特定靶點的藥物。"

Aldonza和他的同事從開源數(shù)據(jù)庫"癌癥藥物敏感性基因組學"(GDSC)中提取了大量的耐藥性信息，該數(shù)據(jù)庫包含了來自各種人類癌癥細胞系的數(shù)千個藥物反應(yīng)數(shù)據(jù)條目。他們的大數(shù)據(jù)分析顯示，對抗有絲分裂藥物(AMDs)這類抑制細胞分裂過度的化療具有耐藥性的癌細胞株，也對一類名為表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)的靶向治療具有耐藥性。

在所有被分析的癌癥類型中，超過84%的抗AMDs(代表"紫杉醇")癌細胞同時也對至少9種EGFR-TKIs耐藥。在肺癌、胰腺癌和乳腺癌中，紫杉醇常被用作一線的標準治療方案，超過92%的患者表現(xiàn)出對EGFR-TKIs的耐藥性。Kim教授說："令人驚訝的是，這種間接耐藥性可以在兩種化學性質(zhì)不同的藥物之間發(fā)生。"

為了弄清對紫杉醇的失敗反應(yīng)是如何導致對EGFR-TKIs產(chǎn)生耐藥性的，研究小組通過生成和分析一組稱為"持續(xù)者"的紫杉醇耐藥癌癥模型，驗證了他們在數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)的共同耐藥性特征。

結(jié)果表明，紫杉醇耐藥的癌癥通過首先變得更像干細胞，進化出自我更新的能力，以適應(yīng)更大的壓力條件，如藥物暴露，從而重塑其應(yīng)激反應(yīng)。更令人驚訝的是，當研究人員研究細胞的代謝狀態(tài)時，來自紫杉醇耐藥癌細胞的EGFR-TKI持續(xù)耐藥細胞表現(xiàn)出對能量產(chǎn)生過程的高度依賴，如糖酵解和谷氨酰胺分解。

"我們發(fā)現(xiàn)，如果沒有葡萄糖這樣的能量刺激，這些細胞會變得更衰老，這是細胞停止分裂的一個特征。然而，這種衰老是由干細胞因素控制的，這些干細胞因素是紫杉醇耐藥的癌細胞用來擺脫這種停滯狀態(tài)并重新生長的因素，"Aldonza說。

Kim教授解釋說："在這項研究之前，我們沒有理由期望獲得癌癥干細胞表型會顯著地導致影響新陳代謝和細胞死亡的細胞狀態(tài)的級聯(lián)變化與兩類治療之間的藥物特異性序貫?zāi)退幮杂嘘P(guān)。"

他補充說："我們的工作將擴展到更具有臨床相關(guān)性的環(huán)境中(也許是在臨床試驗中)的其他耐藥性工作模型，這將變得越來越重要，因為序貫治療策略將繼續(xù)適用于各種形式的抗癌治療方案。"