將研發(fā)投入最終變現(xiàn)為造?；颊叩漠a(chǎn)品，讓罕見(jiàn)病患者有藥可醫(yī)，有藥可用，用得起藥；同時(shí)促進(jìn)創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。這樣的難題，光靠情懷或是熱情，不足以解決。實(shí)現(xiàn)這樣的愿景，需要藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)、醫(yī)保機(jī)構(gòu)、醫(yī)藥行業(yè)、患者權(quán)益團(tuán)體、利益攸關(guān)方集思廣益，達(dá)成共識(shí)；需要周密的制度設(shè)計(jì)，群策群力，攻堅(jiān)克難。

藥品研發(fā)，從臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND），經(jīng)過(guò)1期、2期、3期臨床，提交新藥申請(qǐng)，到成功獲得FDA批準(zhǔn)，成功概率只有9.6%，正所謂九死一生。罕見(jiàn)病用藥研發(fā)，更為艱辛。

但新藥成功獲得藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，很多時(shí)候只是有條件批準(zhǔn)，面臨上市后研究承諾，通過(guò)上市后臨床試驗(yàn)，才能獲得正式批準(zhǔn)。此外，還有至關(guān)重要的醫(yī)保報(bào)銷等難題，可謂“行百里者半九十”。

數(shù)據(jù)來(lái)源：參考資料^[1]，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖

連續(xù)統(tǒng)一體

從藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)、新藥申請(qǐng)、上市后藥品監(jiān)管、衛(wèi)生技術(shù)評(píng)價(jià)（health technology assessment, HTA）、醫(yī)保報(bào)銷、醫(yī)療保險(xiǎn)第三方?jīng)Q策、醫(yī)療服務(wù)提供方與患者的決策，構(gòu)成一個(gè)連續(xù)統(tǒng)一體（continuum）。其中的醫(yī)保報(bào)銷、醫(yī)療保險(xiǎn)第三方，可以視為支付方。當(dāng)中任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題，都會(huì)影響全局。

藥品的社會(huì)價(jià)值，體現(xiàn)在患者和醫(yī)生有藥可用，患者用得起藥。孤兒藥的真正價(jià)值，除了治愈、治療罕見(jiàn)病之外，也體現(xiàn)在患者和醫(yī)生有藥可用，患者用得起藥。包括孤兒藥在內(nèi)，首創(chuàng)藥品/生物制品，使用先進(jìn)藥物傳遞技術(shù)開發(fā)的藥品，獲批上市后藥品退市，不乏其例。個(gè)中原因，雖然有各種各樣的原因，但有一點(diǎn)是共同的，患者和開發(fā)這些藥品的醫(yī)藥商，都沒(méi)有能夠受益于這些藥品。這些退市藥品，并沒(méi)有體現(xiàn)出社會(huì)價(jià)值。

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漸變

隨著藥品市場(chǎng)的重點(diǎn)逐漸轉(zhuǎn)向成本、消費(fèi)者行為和消費(fèi)模式，對(duì)新藥和器械的安全性和有效性的關(guān)注的認(rèn)識(shí)，也有所變化。曾經(jīng)擔(dān)任FDA首席律師的Peter Hutt講過(guò)，“FDA主要從事物品和與物品有關(guān)的言論（藥品標(biāo)簽說(shuō)明書）的監(jiān)管.”（“FDA is mostly about regulating things and words about things.”）。正是這種與產(chǎn)品具體相關(guān)事務(wù)的專注，在過(guò)去50年中定義了FDA，但這樣的模式，可能并不適合于未來(lái)。

對(duì)于治療藥物來(lái)講，上述形態(tài)正在發(fā)生變化。以美國(guó)的情況為例，1962年《Kefauver Harris修正案》規(guī)定，藥品上市銷售前，需要提供有關(guān)藥品安全性和有效性的證明并得到FDA 的正式許可。從該法案頒布后到2000年，對(duì)FDA的授權(quán)和處方藥的擴(kuò)散制度相對(duì)集中。這一時(shí)期的體系，存在某種均等主義原則。如果FDA不批準(zhǔn)，就沒(méi)有誰(shuí)可以購(gòu)買藥品。從上世紀(jì)60年代初到1990年，如果享有健康保險(xiǎn)，大多數(shù)人可以相對(duì)平等地獲得這些產(chǎn)品。

但這樣的情況已經(jīng)變化。由于沒(méi)有其他競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)時(shí)的FDA，具備明顯的優(yōu)勢(shì)，顯著促進(jìn)了患者的選擇。在當(dāng)時(shí)的情況下，這樣的集中，對(duì)FDA和患者來(lái)說(shuō)是好事。但當(dāng)時(shí)的處方藥擴(kuò)散制度，也使得醫(yī)療保健成本增加。FDA長(zhǎng)期以來(lái)在聯(lián)邦機(jī)構(gòu)中享有“搖滾明星”般的地位，被認(rèn)為是其他國(guó)家和地區(qū)藥品監(jiān)管的黃金標(biāo)準(zhǔn)。但在重點(diǎn)是逐漸轉(zhuǎn)向成本、消費(fèi)者行為和消費(fèi)模式的時(shí)代，對(duì)建立新藥和器械安全性和有效性的關(guān)注，不再像之前那樣突出。在本文開頭所述的圍繞藥品的連續(xù)統(tǒng)一體中，未來(lái)的情況，將更多由支付方在集中層面做出的決策，醫(yī)療保險(xiǎn)、醫(yī)療補(bǔ)助機(jī)構(gòu)和保險(xiǎn)公司，在報(bào)銷方面形成限制和激勵(lì)。在未來(lái)的統(tǒng)一體系中，F(xiàn)DA不再是單一的守門人。FDA批準(zhǔn)將是第一步，報(bào)銷批準(zhǔn)作為第二步。

眾里尋“醫(yī)”千百度，驀然回首……

公開資料顯示，2019年美國(guó)標(biāo)價(jià)最高的10個(gè)藥品全是孤兒藥。一方面，大家面臨的是“對(duì)罕見(jiàn)病患者所患疾病，知之甚少；95%的罕見(jiàn)病患者，沒(méi)有任何治療方案。”的現(xiàn)實(shí)。另一方面，即便罕見(jiàn)病患者屬于可以找到治療方案的5%，如果面對(duì)的是難以負(fù)擔(dān)的藥價(jià)，又該如何作想？

數(shù)據(jù)來(lái)源：參考資料^[11]，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖

從醫(yī)藥商和支付方的角度看，罕見(jiàn)病藥品的高標(biāo)價(jià)，并不能使得任何一方獲益。2012年，歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)UniQure公司的Glybera，用于逆轉(zhuǎn)家族性脂蛋白脂肪酶缺乏癥。這是EMA批準(zhǔn)的首個(gè)基因治療藥品。Glybera在當(dāng)時(shí)標(biāo)價(jià)110萬(wàn)歐元。由于定價(jià)高昂，面臨昂貴的醫(yī)保報(bào)銷壓力，醫(yī)保機(jī)構(gòu)不愿意為這種藥品支付，結(jié)果是，生產(chǎn)商放棄藥品上市許可更新；也放棄尋求FDA批準(zhǔn)。筆者相信，沒(méi)有誰(shuí)愿意見(jiàn)到，EMA批準(zhǔn)的第一個(gè)基因治療藥品，以這樣的方式黯然收?qǐng)觥Ｊ請(qǐng)鲋?，即便有意?fù)出，往往會(huì)困難重重，幾無(wú)可能。如果藥品定價(jià)高昂，那么即便采取平行進(jìn)口、免除進(jìn)口稅、免除增值稅，取消加成等措施，對(duì)最終降低藥品價(jià)格，作用都不大。相關(guān)藥品的高定價(jià)，不論對(duì)于發(fā)達(dá)國(guó)家或是發(fā)展中國(guó)家，都難以承受。

孤兒藥報(bào)銷制度——是科學(xué)，更是超級(jí)藝術(shù)

經(jīng)歷九死一生，藥品成功獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，并非完事大吉。對(duì)于實(shí)行全民醫(yī)保的國(guó)家或地區(qū)來(lái)講，獲批后的藥品是否能夠進(jìn)入醫(yī)保報(bào)銷目錄，帶量采購(gòu)談判，藥品定價(jià)，醫(yī)保支付比例，患者是否具備承擔(dān)自負(fù)費(fèi)用的比例等，決定了藥品是否實(shí)現(xiàn)合理銷量，讓患者最終獲益。同時(shí)讓醫(yī)藥上能夠收回研發(fā)投入，獲得盈利，將盈利的一部分投入到運(yùn)營(yíng)和新的研發(fā)中，實(shí)現(xiàn)良性發(fā)展。

對(duì)于藥品帶量采購(gòu)至關(guān)重要的醫(yī)?；?，如何保證可持續(xù)的醫(yī)?；鸬恼魇?、支出平衡，真正實(shí)現(xiàn)取之于民，用之于民，是永恒的重要話題。

2009年4月6日公布的《中共中央國(guó)務(wù)院關(guān)于深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革的意見(jiàn)》（新醫(yī)改方案）中，明確提出“改革藥品定價(jià)機(jī)制”，“改進(jìn)藥品定價(jià)方法”，“兼顧供給方和需求方等各方利益”。

商品價(jià)格，由市場(chǎng)的供求關(guān)系決定。作為具有特殊用途的商品，藥品定價(jià)也有市場(chǎng)供求關(guān)系決定。藥品定價(jià)，涉及到藥品補(bǔ)償機(jī)制和藥品補(bǔ)償規(guī)制等話題。藥品補(bǔ)償機(jī)制，指確定藥品費(fèi)用如何在投保人和醫(yī)保基金之間分擔(dān)的定性和定量規(guī)定。而藥品補(bǔ)償規(guī)制，指通過(guò)調(diào)整補(bǔ)償機(jī)制或補(bǔ)償政策對(duì)市場(chǎng)調(diào)控，實(shí)現(xiàn)規(guī)制目標(biāo)。筆者將取消藥品加成后的藥品補(bǔ)償機(jī)制和藥品補(bǔ)償規(guī)制歸納為下圖。

圖片來(lái)源：藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖

從全民醫(yī)療保險(xiǎn)的角度看，保證人人享有醫(yī)療保障，將面臨兩大類問(wèn)題：一類是藥品分類監(jiān)管、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)等“監(jiān)管科學(xué)問(wèn)題”，另一類是平衡兼顧臨床需求、支持創(chuàng)新與醫(yī)保基金承受能力的“決策藝術(shù)問(wèn)題”。

與大眾疾病相比，孤兒藥研發(fā)難度大，受眾更小。在保障罕見(jiàn)患者享有醫(yī)療保障的同時(shí)，是否會(huì)觸及其他醫(yī)保受眾享有的權(quán)益？需要什么樣的合理定價(jià)？如何有效避免因病致貧，因病返貧？如何保證罕見(jiàn)病患者有藥可用，用得起藥？這些都是醫(yī)保機(jī)構(gòu)、醫(yī)藥行業(yè)、利益攸關(guān)方面臨的難解之題。

孤兒藥定價(jià)，避免“一刀切”

孤兒藥的定價(jià)方法，以成本加成法（cost plus pricing，CPP）為主。按照貝葉斯收縮估計(jì)公式（Baysian shrinkage estimation）計(jì)算，孤兒藥的價(jià)格，難免居高不下。近年來(lái)，英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究院（The National Institute for Health and Care Excellence，NICE），使用經(jīng)過(guò)改進(jìn)的高特技術(shù)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（high specific technology，HST），對(duì)治療超級(jí)罕見(jiàn)病的孤兒藥定價(jià)。但在采用該技術(shù)的幾個(gè)西歐國(guó)家，定價(jià)差異明顯。

這里有一個(gè)模型，供大家探討。模型指出，應(yīng)該對(duì)用于罕見(jiàn)病治療的孤兒藥單獨(dú)定價(jià)。采取定價(jià)與補(bǔ)償相融合，包括將藥品補(bǔ)償機(jī)制從整體醫(yī)療補(bǔ)償機(jī)制中分離；實(shí)行激勵(lì)機(jī)制；將定價(jià)與補(bǔ)償機(jī)構(gòu)合一；實(shí)行參考價(jià)格（托底價(jià)）：自付部分=供方價(jià)格-參考價(jià)格。實(shí)現(xiàn)患者主導(dǎo)、平衡政府行為與患者意愿；激勵(lì)創(chuàng)新；避免道德風(fēng)險(xiǎn)和逆向選擇。

圖片來(lái)源：藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖

對(duì)孤兒藥定價(jià)，在采用按病種分類差別報(bào)銷時(shí)，應(yīng)避免以“罕見(jiàn)病”一以概之。應(yīng)該在罕見(jiàn)病項(xiàng)下細(xì)分為多個(gè)病種，參照相關(guān)的醫(yī)藥行業(yè)采取的商業(yè)模式對(duì)罕見(jiàn)病的劃分，劃分為不同的（亞）病種（參見(jiàn)下圖）。

數(shù)據(jù)來(lái)源：參考資料^[15]，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖

擺脫“路徑依賴”

路徑依賴，指人類社會(huì)中的技術(shù)演進(jìn)或制度變遷，均有類似于慣性的思維和行為定勢(shì)，一旦進(jìn)入某一路徑（無(wú)論是“好”還是“壞”），就可能對(duì)這種路徑產(chǎn)生依賴。一旦人們做了某種選擇，慣性的力量，會(huì)使這一選擇不斷自我強(qiáng)化，輕易走不出去。路徑依賴，解釋了個(gè)體或群體在特定情況下面臨的決策集，如何受到過(guò)去做出的決定或者經(jīng)歷過(guò)的事件的限制，即便是在過(guò)去的情況可能不再相關(guān)的情況下。

如前所述，1962年《Kefauver Harris修正案》頒布之后，行之有效的藥品監(jiān)管模式，已經(jīng)發(fā)生漸變。藥品監(jiān)管正在邁入第三個(gè)時(shí)代，即“個(gè)體化用藥時(shí)代”。邁入“個(gè)體化用藥時(shí)代”的藥品監(jiān)管，能否克服與之相關(guān)的處方藥擴(kuò)散制度，使得醫(yī)療保健成本增加的弊端？藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)、醫(yī)保機(jī)構(gòu)、醫(yī)藥行業(yè)、患者權(quán)益團(tuán)體、利益攸關(guān)方，有必要探討在“個(gè)體化用藥”時(shí)代來(lái)臨時(shí)，如何擺脫路徑依賴。

圖片來(lái)源：藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖

“飛入尋常百姓家”

有興趣的讀者，可以查詢USPTO（美國(guó)專利與商標(biāo)事務(wù)局）、EPO（歐洲專利辦公室）網(wǎng)站，查詢、分析近30年來(lái)藥物（藥品）專利的變化發(fā)展情況，包括相關(guān)專利在總專利數(shù)中的占比情況。在此基礎(chǔ)上，再仔細(xì)分析孤兒藥在藥品相關(guān)專利中的發(fā)展變化和占比變化，應(yīng)該不難得出結(jié)論。分析下圖所示的專利池發(fā)展變化簡(jiǎn)史，不難看出，不同行業(yè)發(fā)展的黃金時(shí)代——從上世紀(jì)初的福特T型車，到上世紀(jì)50年代中期開始的日本“神武景氣”、“巖戶景氣”、“伊弉諾景氣”；中國(guó)在改革開發(fā)后的飛速發(fā)展，不同產(chǎn)業(yè)的風(fēng)口，無(wú)不與專利池中的專利，快速轉(zhuǎn)化成“飛入尋常百姓家”的大眾化產(chǎn)品的過(guò)程相吻合。

數(shù)據(jù)來(lái)源：參考資料^[21]，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖

德國(guó)醫(yī)學(xué)家和社會(huì)活動(dòng)家魯?shù)婪?魏爾嘯（Rudolf Virchow，1821-1902）認(rèn)為，疾病并非單純生物性，而是有其社會(huì)性。防重于治，罕見(jiàn)病亦然。85%的罕見(jiàn)病屬于孟德?tīng)栠z傳病，這樣的事實(shí)，值得大家思考、研究。

將研發(fā)投入最終變現(xiàn)為惠澤患者的產(chǎn)品，讓罕見(jiàn)病患者有藥可醫(yī)，有藥可用，用得起藥；同時(shí)促進(jìn)創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。這樣的難題，光靠情懷或是熱情，不足以解決。需要藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)、醫(yī)保機(jī)構(gòu)、醫(yī)藥行業(yè)、患者權(quán)益團(tuán)體、利益攸關(guān)方集思廣益，達(dá)成共識(shí)；需要周密的制度設(shè)計(jì)，群策群力，真正實(shí)現(xiàn)讓每個(gè)罕見(jiàn)病患者都能“有藥可醫(yī)，有藥可用，用得起藥”的愿景。