25日，中科院上海藥物研究所和上海科技大學(xué)宣布，一支聯(lián)合應(yīng)急攻關(guān)團(tuán)隊(duì)“利用前期抗SARS藥物研究積累的經(jīng)驗(yàn)，開(kāi)展抗2019-nCov藥物研究”，并已找到一批“可能對(duì)新型肺炎有治療作用”的分子。消息一經(jīng)宣布，就立刻在朋友圈刷屏。

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)向這些春節(jié)假期仍在攻關(guān)的科研人員致以崇高敬意，也將在這篇文章中，結(jié)合藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的權(quán)威期刊Nature Reviews Drug Discovery在2016年發(fā)表的一篇綜述，和大家分享在抗冠狀病毒藥物研發(fā)上可用的策略和潛在的瓶頸。

三大策略開(kāi)發(fā)新藥

本次新型冠狀病毒爆發(fā)之前，我們只知道兩種會(huì)給人類帶來(lái)嚴(yán)重健康問(wèn)題的冠狀病毒，也就是SARS和MERS。在對(duì)抗這兩種病毒的過(guò)程中，科學(xué)家們總結(jié)出了三種研發(fā)新藥的策略。

第一種策略是測(cè)試已有的廣譜抗病毒藥物。過(guò)去用于治療冠狀病毒肺炎的干擾素、利巴韋林、以及親環(huán)蛋白抑制劑（cyclophilin inhibitors）就屬于這一范疇。這些療法的優(yōu)點(diǎn)在于早已獲批上市，治療不同的病毒感染，因此其在人體內(nèi)的代謝特征，使用的劑量，潛在的療效和副作用都很明確。但缺點(diǎn)在于這些療法過(guò)于“廣譜”，不能針對(duì)性地治療冠狀病毒。此外，其副作用也不容小視。

第二種策略是利用已有的分子庫(kù)和數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選可能對(duì)冠狀病毒有治療效果的分子。這種策略能夠在很短的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行高通量的篩選，也能夠測(cè)試許多原本不會(huì)被考慮到的藥物分子，拓展我們的視野。前幾天引發(fā)熱議的抗HIV感染藥物洛匹那韋/利托那韋（lopinavir/ritonavir），也屬于這一范疇下找到的療法。但Nature Reviews Drug Discovery的綜述也提到，盡管許多藥物在體外展現(xiàn)出了良好的抗冠狀病毒活性，但往往不具有人體內(nèi)應(yīng)用的價(jià)值。原因一方面是因?yàn)榭赡軙?huì)帶來(lái)免疫力抑制的副作用，另一方面則是因?yàn)樗幬锲鹦璧臐舛?，往往?huì)超過(guò)血清藥物濃度的上限。

▲針對(duì)冠狀病毒的基因組，我們有望找到多種不同的靶點(diǎn)（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

第三種策略最為直接——根據(jù)不同冠狀病毒的基因組信息和病理特點(diǎn)，有的放矢地從頭開(kāi)發(fā)新藥。理論上說(shuō)，這些療法的抗冠狀病毒效果會(huì)更勝一籌，但它需要驗(yàn)證不同藥物在人體中的代謝情況和副作用，也需要依次開(kāi)展動(dòng)物和人類的臨床試驗(yàn)，觀察是否安全有效。這一套流程需要耗費(fèi)數(shù)年，乃至10多年的時(shí)間。對(duì)于急性爆發(fā)的疾病而言，顯然是“遠(yuǎn)水救不了近火”。

過(guò)去有哪些潛在療法？

根據(jù)作用對(duì)象的不同，潛在的抗冠狀病毒療法可以分為兩類，一類作用于人體免疫系統(tǒng)或人體細(xì)胞，一類作用于冠狀病毒。

在人體免疫系統(tǒng)方面，先天免疫系統(tǒng)反應(yīng)對(duì)控制冠狀病毒的復(fù)制和感染有著很重要的作用，而干擾素有望增強(qiáng)免疫反應(yīng)?？紤]到冠狀病毒往往會(huì)抑制干擾素的效果，提供重組干擾素，或是提供干擾素誘導(dǎo)劑，可能是一個(gè)對(duì)策。另外，干擾素與利巴韋林聯(lián)用，或是與HIV感染藥物洛匹那韋/利托那韋聯(lián)用，也曾見(jiàn)于SARS和MERS兩種冠狀病毒的治療。

▲針對(duì)人體的部分潛在療法（數(shù)據(jù)來(lái)源：參考資料[1]；制圖：藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)；注：本表格僅作信息分享，不是治療方法推薦。完整表格請(qǐng)?jiān)L問(wèn)參考資料[1]；2016年后的數(shù)據(jù)未收錄）

不過(guò)在這篇Nature Reviews Drug Discovery的綜述中，作者也提到，干擾素與利巴韋林的聯(lián)合療法，其效果并不穩(wěn)定。背后的原因可能是等到癥狀發(fā)作后，患者才會(huì)接受治療。

在人體細(xì)胞方面，阻斷病毒復(fù)制所需的信號(hào)通路，可能起到一定的抗病毒效果。環(huán)孢素（cyclosporine）就屬于這一范疇。但由于這種藥物會(huì)抑制人體的免疫力，所以使用條件較為有限。沒(méi)有免疫抑制副作用的同類藥物，可能有著治療的潛力。

另外，病毒為了進(jìn)入人體細(xì)胞，往往會(huì)結(jié)合到一些細(xì)胞表面的受體蛋白上。譬如SARS病毒結(jié)合的是ACE2受體，而MERS結(jié)合的是DPP4受體。先前，人們已經(jīng)針對(duì)這些受體，開(kāi)發(fā)了一些在研的藥物，其中一些的安全性已經(jīng)得到了評(píng)估。在抑制冠狀病毒方面，它們的效果也值得期待。

▲針對(duì)冠狀病毒的部分潛在療法（數(shù)據(jù)來(lái)源：參考資料[1]；制圖：藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)；注：本表格僅作信息分享，不是治療方法推薦。完整表格請(qǐng)?jiān)L問(wèn)參考資料[1]；2016年后的數(shù)據(jù)未收錄）

而作用于冠狀病毒本身的療法，則可以根據(jù)具體的作用途徑分為幾類：有一些作用于病毒的遺傳物質(zhì)，阻止病毒RNA的合成；有一些作用于對(duì)病毒來(lái)說(shuō)很關(guān)鍵的酶，進(jìn)一步抑制病毒的復(fù)制；還有一些作用于病毒的結(jié)構(gòu)蛋白，阻斷病毒與人類細(xì)胞受體的結(jié)合，或是抑制病毒的自我組裝過(guò)程。但正如上文所言，針對(duì)病毒進(jìn)行的新藥開(kāi)發(fā)流程較長(zhǎng)，許多還沒(méi)有進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)。

這里我們也提醒各位讀者，以上這些潛在療法均針對(duì)SARS和MERS兩種冠狀病毒，且綜述論文的更新時(shí)間為2016年，不代表它們同樣具有治療本次新型冠狀病毒的潛力。因此以上提到的各種療法，只做信息分析和參考，不是具體的醫(yī)療建議。

新藥開(kāi)發(fā)的瓶頸

在這篇Nature Reviews Drug Discovery的綜述里，作者們也提到了在治療冠狀病毒感染上，新藥研發(fā)存在的種種瓶頸。首先，我們?nèi)狈线m的動(dòng)物模型。要知道，我們篩選出的許多新藥分子，很多都沒(méi)有在人體內(nèi)使用的先例，因此大規(guī)模的安全性和有效性研究必不可少。為此，我們需要多種小型動(dòng)物模型，以及非人的靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型。雖然科學(xué)家們?cè)M(jìn)行了大量的開(kāi)發(fā)，但很多靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型并不能反映出冠狀病毒感染的所有特征，因此參考價(jià)值有限。

第二個(gè)瓶頸在于藥物本身特性的限制。一些藥物無(wú)法在人體內(nèi)達(dá)到起效的所需濃度，另一些藥物則會(huì)帶來(lái)難以接受的副作用。而冠狀病毒的多樣性和易突變性，又決定了針對(duì)一種冠狀病毒開(kāi)發(fā)的藥物，未必適用于其他的冠狀病毒。也就是說(shuō)，我們花了數(shù)年時(shí)間開(kāi)發(fā)的新藥，在新型冠狀病毒面前，可能依舊無(wú)能為力，或效果甚微。

▲部分用于治療SARS的療法（數(shù)據(jù)來(lái)源：參考資料[1]；制圖：藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)；注：本表格僅作信息分享，不是治療方法推薦。完整表格請(qǐng)?jiān)L問(wèn)參考資料[1]；2016年后的數(shù)據(jù)未收錄）

第三個(gè)瓶頸則在于臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。從過(guò)去的經(jīng)驗(yàn)看，在SARS和MERS之外的冠狀病毒，只會(huì)引起極為輕微的癥狀。即便是SARS病毒，也在10多年前絕跡后，無(wú)新的病例報(bào)道。而MERS病毒雖然依舊偶有病例發(fā)生，但病例都非常分散。這些都給臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)帶來(lái)了困難。無(wú)法有效招募到足夠的患者，無(wú)法進(jìn)行變量控制，我們也就無(wú)法測(cè)試這些新藥究竟有多好的療效。

結(jié)語(yǔ)

綜上所述，針對(duì)冠狀病毒的創(chuàng)新療法開(kāi)發(fā)，絕非是能夠一蹴而就的工作。這需要大量科研人員，臨床研發(fā)人員，乃至患者與醫(yī)務(wù)人員的共同參與。我們?cè)俅胃兄x所有尋找潛在療法的科學(xué)家，也期待在這些努力之下，我們能夠早日找到有效治療新型冠狀病毒肺炎的好方法，共克時(shí)艱！