2月28日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《細胞》雜志在線發(fā)表了一篇關(guān)于新冠病毒的論文，揭示了新冠病毒入侵細胞所需的關(guān)鍵蛋白，并指出一種已經(jīng)過臨床驗證的蛋白酶抑制劑在細胞實驗中展現(xiàn)了抑制效果，有望成為潛在的治療方案。值得注意的是，這篇文章雖然已經(jīng)得到了同行評議，并已被《細胞》接受，但還沒有完成最終的校對工作，因此文中可能存在一些細節(jié)上的錯誤?！都毎繁硎?，之所以提前把這篇文章發(fā)表出來，是為了盡早讓更多人看到其中的信息。

讓我們言歸正傳。新冠疫情爆發(fā)以來，科學(xué)家們做出了大量的研究工作，也揭示了新型冠狀病毒在序列上與SARS病毒的相似性。因此，也有一些科學(xué)家們猜測，這些序列上的相似性，可能代表這兩種冠狀病毒入侵細胞的過程也很類似。

具體來看，冠狀病毒的S蛋白是入侵細胞的“攻城錘”。其中，S1亞基能與細胞表面的受體結(jié)合，讓病毒與細胞相連。同時，在蛋白酶的作用下，S蛋白的特定位點會被切開，促進病毒包膜與細胞膜的融合，從而讓病毒進入細胞。

從過去的經(jīng)驗看，SARS病毒結(jié)合的是細胞表面的ACE2受體，而入侵細胞也需要一種叫做TMPRSS2的蛋白酶的作用。而考慮到新型冠狀病毒與SARS病毒序列的相似性，很多人也猜測新冠病毒利用的同樣是ACE2受體。事實上，最近的一些研究也提供了大量證據(jù)來支持這一說法，譬如新冠病毒的S蛋白與ACE2受體有很高的親和力，兩者結(jié)合的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)也得到了解析。

那么新型冠狀病毒和SARS病毒，是否是使用同樣的受體入侵細胞呢？研究人員們先做了一個很快的實驗，用這兩種病毒去感染一系列細胞。結(jié)果表明，這兩種病毒能感染的細胞類型幾乎完全一致，也暗示它們可能采用了類似的細胞受體。而后續(xù)的序列比對也發(fā)現(xiàn)，SARS病毒與ACE2受體結(jié)合的幾個關(guān)鍵氨基酸，在新型冠狀病毒中同樣保守存在。而另一些不結(jié)合ACE2的冠狀病毒，其受體結(jié)合域里的關(guān)鍵氨基酸，則沒有出現(xiàn)在新冠病毒里。這些結(jié)果也支持新冠病毒能結(jié)合ACE2受體的觀點。

接下來，則是一個關(guān)鍵的實驗。研究人員們使用了一種特殊的細胞系，叫做BHK-21。通常情況下，它對SARS病毒和新型冠狀病毒不敏感，這兩種病毒也無法有效入侵BHK-21細胞。隨后，科學(xué)家們分別在BHK-21細胞里表達了ACE2受體、DPP4受體（MERS病毒使用的受體）、以及APN（另外一種不嚴重的冠狀病毒結(jié)合的受體）。結(jié)果表明，只有在表達ACE2受體的情況下，新型冠狀病毒和SARS病毒才能有效入侵BHK-21細胞。此外，抑制ACE2的血清，也能夠抑制新型冠狀病毒和SARS病毒入侵BHK-21細胞。這些結(jié)果有力地表明，ACE2受體正是新型冠狀病毒入侵細胞所需結(jié)合的受體。

▲只有表達ACE2受體后，新冠病毒和SARS病毒才能入侵這些細胞（圖片來源：參考資料[1]）

研究人員們的下一個問題，則是新冠病毒是否也像SARS病毒一樣，使用類似的蛋白酶，來切開S蛋白，從而入侵細胞。對SARS病毒而言，CatB/L和TMPRSS2兩種蛋白酶都可以起到協(xié)助病毒入侵的作用，而后者的作用更為關(guān)鍵。

在研究中，科學(xué)家們使用了一種不表達TMPRSS2的特殊細胞系，以單獨評估CatB/L的作用。他們發(fā)現(xiàn)當抑制CatB/L的活性后，新冠病毒和SARS病毒都失去了入侵細胞的能力，表明CatB/L這種蛋白酶在新冠病毒入侵細胞的過程中也有著作用。

另一方面，研究人員們也評估了TMPRSS2這種蛋白酶的作用。他們發(fā)現(xiàn)一種叫做camostat mesylate的蛋白酶抑制劑可以有效抑制TMPRSS2的活性，并部分抑制新冠病毒入侵細胞。而如果將camostat mesylate與一種叫做E-64d的CatB/L抑制劑聯(lián)用，可以完全抑制入侵細胞的過程。綜合以上這些結(jié)果，研究人員們認為新冠病毒和SARS病毒一樣，入侵細胞時，也同樣需要CatB/L和TMPRSS2兩種蛋白酶。

▲一些蛋白酶抑制劑能夠在細胞實驗中抑制新冠病毒進入細胞（圖片來源：參考資料[1]）

研究人員們在論文的討論環(huán)節(jié)里指出，能夠抑制TMPRSS2活性的camostat mesylate已經(jīng)在日本獲批上市。盡管它被用于完全無關(guān)的適應(yīng)癥，但本研究里的一些發(fā)現(xiàn)依舊表明，它可能具有抗病毒的潛力，是一個潛在的治療思路。我們期待科學(xué)家們在這個方向上繼續(xù)探索，早日檢驗這一可行性。