2月25日，約翰霍普金斯大學(xué)的研究人員在PNAS上發(fā)表一篇文章報告說，他們設(shè)計并成功測試了一種能傳遞分子信號的可生物降解納米顆粒，它能在小鼠體內(nèi)標(biāo)記植入的人類癌細(xì)胞，使其變得可見，以提示動物免疫系統(tǒng)向其進攻。研究人員表示這種納米顆粒方法廣泛適用于多種實體瘤。

圖片來源：PNAS [1]

腫瘤生物學(xué)的一個特征是腫瘤細(xì)胞具有躲避免疫系統(tǒng)追捕的能力。目前的細(xì)胞免疫療法，特別是CAR-T，需要科學(xué)家在體外改造和擴增患者自身T細(xì)胞，然后再輸回患者體內(nèi)，這是一個昂貴而耗時的過程。免疫治療“軍火庫”中的其他武器還包括檢查點抑制劑等藥物，它們效果廣泛，但常常導(dǎo)致與免疫系統(tǒng)相關(guān)的副作用，包括對正常組織的損害。

相比之下，約翰霍普金斯大學(xué)團隊尋求的新型免疫系統(tǒng)療法具有獨特的優(yōu)勢?！斑@種療法可以單獨設(shè)計一個腫瘤及其周圍環(huán)境，將免疫系統(tǒng)細(xì)胞吸引到腫瘤上。且整個治療過程完全發(fā)生在體內(nèi)，無需體外細(xì)胞操作?！鳖I(lǐng)導(dǎo)該研究的Jordan J. Green博士說道。

Jordan J. Green博士（左）（圖片來源：約翰霍普金斯大學(xué)官網(wǎng)）

研究人員利用癌細(xì)胞從周圍環(huán)境中內(nèi)化分子的趨勢來開發(fā)這一系統(tǒng)。Green表示：“癌細(xì)胞可能更容易直接進行基因操作，因為它們的DNA已經(jīng)失控，分裂迅速，且沒有正常細(xì)胞的典型制衡機制”。

具體來說，研究小組創(chuàng)造了一種聚合物納米顆?！环N可以在細(xì)胞內(nèi)滑動的微小容器。他們將納米顆粒直接注射到動物的腫瘤中，引導(dǎo)它們進入癌細(xì)胞。

納米顆粒的顯微圖像。比例尺為100 nm。（圖片來源：PNAS [1]）

一旦進入癌細(xì)胞，水溶性納米顆粒會在一天內(nèi)緩慢降解。它包含一個稱為質(zhì)粒的DNA環(huán)，不整合到基因組中，并隨著癌細(xì)胞分裂而最終降解，但其保持活性的時間足以改變癌細(xì)胞中的蛋白質(zhì)生成。

來自質(zhì)粒的額外的基因組物質(zhì)使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生共刺激分子 4-1BBL 表面蛋白，這種蛋白的作用就像紅旗一樣，提示“我是一個癌細(xì)胞，激活防御系統(tǒng)”。質(zhì)粒還迫使癌細(xì)胞向細(xì)胞周圍環(huán)境分泌免疫刺激細(xì)胞因子IL-12。4-1BBL和IL-12就像磁鐵一樣吸引免疫系統(tǒng)細(xì)胞，來殺死癌細(xì)胞。

“本質(zhì)上，我們是在迫使腫瘤自我暴露，并指示免疫細(xì)胞殺死它。”文章第一作者Stephany Y. Tzeng博士解釋道。

在動物實驗中，Green團隊向已接受PD-1單抗治療的黑色素瘤小鼠模型腫瘤中注射裝載任意一個或所有兩個基因編碼的4-1BBL和IL-12“清除”信號的納米顆粒。對照組小鼠接受PD-1單抗和空白納米顆粒治療。

結(jié)果顯示，所有對照組小鼠因腫瘤生長而死亡，中位生存期為23天。而裝載兩種信號（4-1BBL/IL-12）的納米顆粒比裝載任一單獨信號（4-1BBL或IL-12）的納米顆粒都有更強的效果。其中接受4-1BBL/IL-12納米顆粒治療小鼠的中位生存期為39天，與對照組相比顯著延長，中位生存期增加約70%。

此外，在4-1BBL/IL-12納米顆粒治療組中，相當(dāng)一部分小鼠（28.6%）腫瘤被完全清除，并且在60多天的研究期內(nèi)沒有新的腫瘤生成（下圖C）。

體內(nèi)腫瘤相關(guān)抗原提呈細(xì)胞重編程顯著抑制腫瘤生長，并延長生存期。（圖片來源：PNAS [1]）

在黑色素瘤小鼠模型實驗過程中，研究人員還發(fā)現(xiàn)一些小鼠患上了白癜風(fēng)。雖然這是一個意外的副作用，但白癜風(fēng)的發(fā)展已被發(fā)現(xiàn)與人類黑色素瘤患者對免疫治療的陽性反應(yīng)相關(guān)?！叭藗兤毡檎J(rèn)為，黑素瘤患者的白癜風(fēng)是免疫治療起作用的標(biāo)志，免疫療法正在遍及身體其他黑色素細(xì)胞聚集的部位?！盩zeng說。

為了支持這種腫瘤重編程免疫療法具有廣泛臨床適用性的假設(shè)，研究人員繼續(xù)在MC38結(jié)腸癌小鼠模型中進行評估。

實驗結(jié)果顯示，使用4-1BBL/IL-12納米顆粒治療在減緩或阻止結(jié)腸腫瘤生長方面是有效的（下圖C）。令人興奮的是，在這個模型中，接受4-1BBL/IL-12納米顆粒和PD-1單抗聯(lián)合治療的所有小鼠都存活下來且最初的腫瘤被完全清除（下圖D）。

圖片來源：PNAS [1]

66天后，在存活小鼠與年齡相同的對照組（未接受過腫瘤移植和治療）小鼠對側(cè)再次注射MC38結(jié)腸癌細(xì)胞。幾乎90%的對照組小鼠死于腫瘤生長，但沒有一個存活小鼠形成新腫瘤，這表明在原始治療部位的遠(yuǎn)端也產(chǎn)生了強而持久的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

盡管納米顆粒系統(tǒng)的使用在未來幾年仍將是實驗性的，但Green表示：“我們的希望是最終可以開發(fā)出能攜帶多種免疫相關(guān)信號指令的納米顆粒。我們目前正在開發(fā)這一系統(tǒng)，作為一種 ‘off-the-shelf’ 療法，它可以誘導(dǎo)個體化的系統(tǒng)性抗腫瘤反應(yīng)，而無需事先知道腫瘤的特定基因組成，這反應(yīng)了我們納米顆粒系統(tǒng)的轉(zhuǎn)化潛力?！?