當(dāng)?shù)貢r(shí)間3月2日，吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）公司宣布，將斥資約49億美元收購生物技術(shù)公司Forty Seven。Forty Seven公司存在的歷史并不長，它在2015年基于斯坦福大學(xué)著名科學(xué)家Irv Weissman教授的研究創(chuàng)建，旨在通過研究稱為“別吃我”信號(hào)的CD47信號(hào)通路，開發(fā)治療癌癥的創(chuàng)新療法。

短短5年的時(shí)間，它完成了從最初創(chuàng)建，到IPO上市，到今日被吉利德科學(xué)公司收購的歷程?！皠e吃我”信號(hào)到底有什么特別之處？Forty Seven公司又有什么創(chuàng)新療法獲得吉利德科學(xué)公司的青睞？今天，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將與讀者分享這些問題的答案，而回答這些問題，要從我們身體中的一種常見的白細(xì)胞說起。

白細(xì)胞中的“大胃王”

提到白細(xì)胞，我們可能都不陌生，這是血液中重要的細(xì)胞類型，是人體對抗外來病原體入侵的“重要衛(wèi)士”。我們通常說的白細(xì)胞包括了多種細(xì)胞類型，例如，分泌抗體的B淋巴細(xì)胞，殺傷腫瘤細(xì)胞和病原體的T淋巴細(xì)胞。而其中有一種類型稱為巨噬細(xì)胞（macrophages），這些細(xì)胞是白細(xì)胞中的“大胃王”，它們消滅病原體的方法是將病原體“吃掉”。除了消滅病原體以外，它們還能消滅身體中異常的細(xì)胞。那么問題來了，巨噬細(xì)胞是如何將不能吞吃的正常細(xì)胞，和病原體/異常細(xì)胞區(qū)分開來的呢？

▲巨噬細(xì)胞伸出觸臂吞沒兩個(gè)粒子（圖片來源：Obli at English Wikipedia. / CC BY-SA，https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0）

細(xì)胞佩戴的“別吃我”標(biāo)簽

科學(xué)家們的研究發(fā)現(xiàn)，正常細(xì)胞表面表達(dá)著一種叫做CD47的蛋白。CD47就好像細(xì)胞上貼了一個(gè)“別吃我”的標(biāo)簽，當(dāng)這種蛋白表達(dá)水平高的時(shí)侯，巨噬細(xì)胞就不會(huì)吞吃這些細(xì)胞，從而避免了將正常細(xì)胞消滅的“誤傷”現(xiàn)象。

然而，在2009年，斯坦福大學(xué)的Weissman教授帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)，在一些白血病癌細(xì)胞中，CD47的表達(dá)也會(huì)升高，而這會(huì)幫助它們逃脫巨噬細(xì)胞的吞噬。這篇論文發(fā)表在頂尖科學(xué)期刊《細(xì)胞》上，也揭開了科學(xué)家們基于CD47蛋白，開發(fā)創(chuàng)新抗癌療法的序幕。

扭轉(zhuǎn)巨噬細(xì)胞“食欲”的創(chuàng)新療法

后續(xù)的更多研究表明，巨噬細(xì)胞能否成功“吞吃”癌細(xì)胞，取決于“吃我”信號(hào)和“別吃我”信號(hào)之間的平衡，如果“吃我”信號(hào)壓倒了“別吃我”信號(hào)，那么巨噬細(xì)胞就能“大快朵頤”，而如果“別吃我”信號(hào)占了上風(fēng)，巨噬細(xì)胞就要“節(jié)食”了。

而基于Weissman教授的研究創(chuàng)建的Forty Seven公司，著重開發(fā)的是針對CD47的抗體。這種抗體通過與CD47蛋白結(jié)合，削弱了“別吃我”信號(hào)，讓巨噬細(xì)胞能夠“吞吃”癌細(xì)胞。而且，這種抗體還可以與增強(qiáng)“吃我”信號(hào)的其它抗癌療法聯(lián)用，進(jìn)一步增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬癌細(xì)胞的能力。Forty Seven公司的主打在研療法就是一款阻斷CD47信號(hào)的單克隆抗體，名為magrolimab。

▲抗CD47抗體的作用機(jī)制（圖片來源：Forty Seven公司官網(wǎng)，點(diǎn)擊可見大圖）

Magrolimab治療血液癌癥的臨床效果

Magrolimab在治療不同血液癌癥的臨床試驗(yàn)中已經(jīng)表現(xiàn)出良好的療效。去年Forty Seven公司在美國血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上公布了它在1b期臨床試驗(yàn)中的積極結(jié)果。該項(xiàng)1b期臨床試驗(yàn)旨在驗(yàn)證magrolimab與azacitidine聯(lián)合治療不適合化療的高風(fēng)險(xiǎn)骨髓增生異常綜合癥（MDS）患者和初治急性髓系白血病（AML）患者時(shí)的療效。截至2019年11月18日的數(shù)據(jù)顯示，在MDS患者亞組中，患者的總緩解率（ORR）達(dá)到92%，其中50%的患者達(dá)到完全緩解（CR），33%的患者達(dá)到骨髓形態(tài)學(xué)CR，8%的患者的血液學(xué)數(shù)據(jù)得到改善，8%的患者病情保持穩(wěn)定。

▲Magrolimab組合療法治療MDS和AML患者的臨床表現(xiàn)（圖片來源：Forthy Seven公司官網(wǎng)）

在AML患者亞組中，患者的ORR達(dá)到64%，其中41%的患者達(dá)到CR，14%的患者達(dá)到完全緩解兼完全血細(xì)胞計(jì)數(shù)緩解（CRi），5%的患者達(dá)到骨髓形態(tài)學(xué)CR。32%的患者的病情保持穩(wěn)定，僅有5%的患者病情發(fā)生進(jìn)展。

▲Magrolimab組合療法在治療攜帶TP53突變AML患者的臨床表現(xiàn)（圖片來源：Forty Seven公司官網(wǎng)）

此外，值得一提的是，在攜帶TP53突變的AML患者中，患者的ORR達(dá)到78%，44%的患者達(dá)到CR。TP53突變通常與預(yù)后不良有關(guān)，這類患者很難接受現(xiàn)有療法的治療。

改變造血干細(xì)胞移植范式的創(chuàng)新用途

Magrolimab的應(yīng)用不只限于殺傷癌細(xì)胞。它還可能成為改變造血干細(xì)胞移植手術(shù)范式的重要手段。

造血干細(xì)胞移植是治療，甚至治愈多種血液癌癥的重要方法。然而，在移植造血干細(xì)胞之前，患者需要接受化療或放療清除體內(nèi)已有的造血干細(xì)胞。這一處理手段毒性很大，很多患者因?yàn)樯眢w原因，無法接受化療或者放療，從而無法接受造血干細(xì)胞移植，錯(cuò)失治愈疾病的機(jī)會(huì)。

▲使用抗體療法清除造血干細(xì)胞（圖片來源：Forty Seven公司官網(wǎng)）

Forty Seven公司解決這一難題的策略是不用化療或者放療，而是使用抗體特異性消除體內(nèi)的造血干細(xì)胞。該公司開發(fā)出一種靶向cKIT的人源化單克隆抗體。它與造血干細(xì)胞表面表達(dá)的cKIT抗原相結(jié)合能夠誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞吞吃造血干細(xì)胞。CD47是細(xì)胞表面表達(dá)的“別吃我”信號(hào)，它可以抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能。將抗CD47抗體與抗cKIT抗體聯(lián)用，可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬造血干細(xì)胞的能力，從而達(dá)到清除體內(nèi)造血干細(xì)胞的效果。

該公司的人源化抗cKIT抗體FSI-174，在非人靈長類動(dòng)物模型中，與抗CD47抗體magrolimab聯(lián)用，能夠顯著清除動(dòng)物體內(nèi)的造血干細(xì)胞。而且，動(dòng)物體內(nèi)的成熟免疫細(xì)胞并沒有被清除。

▲FSI-174在非人靈長類動(dòng)物模型中，清除造血干細(xì)胞（圖片來源：Forty Seven公司官網(wǎng)）

Forty Seven公司將開展臨床試驗(yàn)，檢驗(yàn)這一造血干細(xì)胞清除方法在人體中的安全性和效果。如果在人體試驗(yàn)中獲得成功，它有可能大幅度提高適于接受造血干細(xì)胞移植的患者比例。

吉利德科學(xué)公司近年來發(fā)力開發(fā)腫瘤治療藥物，并在2017年收購了致力于開發(fā)CAR-T細(xì)胞療法的Kite Pharma公司。該公司的高管在今天進(jìn)行的電話會(huì)議上也指出，收購Forty Seven公司以及其抗CD47抗體，除了擴(kuò)展其腫瘤學(xué)研發(fā)管線以外，抗CD47抗體獨(dú)特的作用機(jī)制也可以讓它與吉利德科學(xué)公司現(xiàn)有研發(fā)管線中的其它在研藥物聯(lián)用，進(jìn)一步提高抗癌效果。