本期將為您盤點(diǎn)全球獲批了哪些類型的基因治療產(chǎn)品，以及各類型下具體上市產(chǎn)品的適應(yīng)癥批準(zhǔn)情況。

全球市場(chǎng)規(guī)模概況

基因治療以及其他以基因轉(zhuǎn)錄和翻譯為目標(biāo)的方法（如干擾RNA）是疾病治療的新興手段，并且伴隨著嵌合抗原受體CAR-T技術(shù)的出現(xiàn)開創(chuàng)了基于細(xì)胞和基于基因的醫(yī)學(xué)治療新時(shí)代。

基因治療是將核酸作為一種疾病治療的藥物，已被應(yīng)用于多個(gè)疾病治療領(lǐng)域，尤其是惡性腫瘤和罕見病。據(jù)EvaluatePharma預(yù)測(cè)，細(xì)胞治療、基因治療以及核酸療法的全球市場(chǎng)規(guī)模將以高達(dá)65%的年復(fù)合增長率迅速增長，自2017年的10億美元增長至2024年的440億美元（如下圖）。

圖1 細(xì)胞治療、基因治療和核酸療法的市場(chǎng)規(guī)模趨勢(shì)圖

數(shù)據(jù)來源：BioPharmaDealmakers; EvaluatePharma, March 2019

全球上市基因治療產(chǎn)品已達(dá)20余種

隨著基因治療發(fā)展，基因治療產(chǎn)品采用的載體安全性和有效性逐漸提升，陸續(xù)有多款基因治療產(chǎn)品獲批上市，全球各地區(qū)獲批情況如下圖。

圖2 全球已上市基因治療產(chǎn)品

注：上市基因產(chǎn)品僅標(biāo)注藥物首批國家或地區(qū)

數(shù)據(jù)來源：Shahryari A, etal. Front Genet. 2019，藥渡咨詢團(tuán)隊(duì)修改補(bǔ)充

如圖所示，全球已有20多個(gè)基因治療產(chǎn)品上市（其中2個(gè)產(chǎn)品目前已撤市），產(chǎn)品類型涉及寡核苷酸類、溶瘤病毒、CAR-T療法、干細(xì)胞療法以及其他基于細(xì)胞的基因療法。

核苷酸類基因療法

核苷酸類基因療法涉及疾病領(lǐng)域主要包括基因遺傳性眼部疾病、代謝障礙以及神經(jīng)退行性病變等。

全球最早上市的核酸類藥物是福米韋生鈉（Vitravene^®），是一種反義寡核苷酸。

該產(chǎn)品是由Ionis Pharma（原Isis Pharma）和諾華聯(lián)合開發(fā)，于1998年和1999年先后獲美國FDA和歐盟EMA批準(zhǔn)上市，用于治療HIV陽性患者的巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎。Vitravene^®包含21個(gè)堿基的硫代磷酸酯寡聚脫氧核苷酸，其5’端附近具有CpG基序，可特異性靶向IE-2 mRNA，從而阻斷巨細(xì)胞病毒的復(fù)制。但由于市場(chǎng)需求低迷，該藥物于2002年和2006年先后在歐盟國家和美國撤市。

哌加他尼鈉（Macugen^®）是由Eyetech和Pfizer研發(fā)的聚乙二醇化的修飾性寡核苷酸，最早于2004年在美國獲批上市。該產(chǎn)品能夠靶向結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子（VEGF165亞型），用于治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性。

去纖核苷酸鈉（Defitelio^®），為聚脫氧核糖核苷酸鈉鹽，具有纖溶特性，能提高纖溶酶水解纖維蛋白凝塊的酶活性，增加組織纖溶酶原激活物（t-PA）和血栓調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)，減少血管性血友病因子（vWF）和纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）表達(dá)。該藥由Jazz研發(fā)，于2013年首次獲EMA批準(zhǔn)上市，用于治療肝竇阻塞綜合征/靜脈閉塞性疾?。⊿OS/VOD）伴隨造血干細(xì)胞移植后（HSCT）腎或肺功能障礙。

米泊美生鈉（Kynamro^®）由Ionis Pharma和Kastle研發(fā)，是第2代反義寡核苷酸，是載脂蛋白B-100（ApoB-100）合成的寡核苷酸抑制劑。ApoB-100是低密度脂蛋白（LDL）及其代謝前體極低密度脂蛋白（VLDL）的載脂蛋白，該藥物通過與編碼ApoB-100的mRNA序列特異性結(jié)合，導(dǎo)致該mRNA降解，從而抑制ApoB-100的轉(zhuǎn)錄翻譯。2012年，因心血管和肝臟副作用，歐盟EMA拒絕Kynamro^®的上市申請(qǐng)，后于2013年作為孤兒藥在美國獲批上市，用于輔助治療純合子家族性高膽固醇血癥，但存在黑框警告。

依特立生（Exondys 51^®）是Sarepta Terapeutics公司研發(fā)的反義寡核苷酸，于2016年9月19日獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于治療確診DMD基因發(fā)生51外顯子跳躍基因突變的杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）。該產(chǎn)品能夠與DMD pre-mRNA的51號(hào)外顯子結(jié)合，導(dǎo)致在mRNA形成過程中，51號(hào)外顯子被切除，從而避免因該外顯子發(fā)生跳躍突變而產(chǎn)生內(nèi)部截?cái)嗟募I養(yǎng)不良蛋白。

Biogen公司研發(fā)的反義寡核苷酸Spinraza^®是全球首個(gè)用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）精準(zhǔn)靶向治療藥物，最早于2016年12月23日獲美國FDA批準(zhǔn)上市，隨后在歐洲、日本以及中國獲批上市。SMA患者正是由于SMN蛋白水平不足，脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)生變性，進(jìn)而導(dǎo)致肌無力、肌萎縮。該藥物可通過鞘內(nèi)注射給藥，直接將藥物輸送至脊髓周圍的腦脊液中，通過增加SMA患者腦脊液中完整長度的SMN蛋白水平，從而使患者獲益。

Ionis Pharma公司研發(fā)的另一個(gè)反義寡核苷酸藥物Tegsedi^®，于2018年先后獲歐盟EMA和美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTP）引起的多發(fā)性神經(jīng)病成人患者。

同年8月，同適應(yīng)癥的RNAi療法藥物Onpattro^®在美國獲批上市，由Alnylam和Sanofi研發(fā)。該藥物包含雙鏈干擾小核糖核酸（siRNA）。Tegsedi^®和Onpattro^®都是通過靶向轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）的mRNA水平，干擾TTR的RNA水平，從而阻止肝臟中TTR蛋白的產(chǎn)生，減少周圍神經(jīng)中淀粉樣沉積物的積累，從而改善和控制疾病。

基于腺病毒或腺相關(guān)病毒載體的基因療法

基于病毒載體的基因治療產(chǎn)品涉及的疾病領(lǐng)域更加廣泛，目前上市產(chǎn)品獲批適應(yīng)癥包括頭頸癌、家族性脂蛋白脂肪酶缺乏癥、遺傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良以及脊髓性肌萎縮癥。

重組人p53腺病毒注射液（Gendicine®/今又生^®）是由深圳市賽百諾公司研發(fā)的攜帶有野生型p53基因的重組復(fù)制缺陷型人5型腺病毒，可通過表達(dá)抑癌基因p53，刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)，上調(diào)多種抗癌基因和下調(diào)多種癌基因活性，從而瀑布性增強(qiáng)抑癌作用，特異地引起腫瘤細(xì)胞程序性死亡，從而實(shí)現(xiàn)殺傷腫瘤的目的。該藥為瘤內(nèi)注射劑，于2003年在中國獲批上市，主要用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，是全球首個(gè)抗腫瘤基因治療產(chǎn)品。

Glybera^®是由荷蘭UniQure公司開發(fā)的一款基于腺相關(guān)病毒的基因療法，于2012年獲EMA批準(zhǔn)上市，用于治療家族性脂蛋白脂肪酶缺乏癥。Glybera^®的銷售許可證于2017年10月28日到期，但UniQure公司并未重新申請(qǐng)銷售許可。

Luxturna^®是由羅氏旗下Spark Therapeutics公司開發(fā)的基于腺相關(guān)病毒（AAV）的基因療法，于2017年獲美國FDA批準(zhǔn)，用于治療雙等位基因RPE65突變?cè)斐傻囊暳适нz傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良。該藥是一種攜帶正常RPE65基因的非復(fù)制型重組2型腺相關(guān)病毒載體（AAV2），通過視網(wǎng)膜下注射，讓患者視網(wǎng)膜部位細(xì)胞表達(dá)正常的RPE65蛋白，從而改善患者視力。

Zolgensma^®是由Novartis公司旗下AveXis公司開發(fā)，用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA），已于2019年獲美國FDA批準(zhǔn)上市。該藥物含有遞送人野生型SMN基因的腺相關(guān)病毒9型（AAV9）載體，而AAV9能夠跨越血腦屏障，因而該藥物可直接被遞送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，增加體內(nèi)SMN蛋白表達(dá)水平，從而治療SMA。

溶瘤病毒

Oncorine^®/安柯瑞^®是全球第一個(gè)成功上市的溶瘤病毒藥物，由上海三維生物研發(fā)，于2005年在中國獲批上市。該產(chǎn)品采用基因重組的方式刪除5型腺病毒E1B-55kD和E3-19KD基因片段，一方面降低病毒復(fù)制能力，另一方面可減少腫瘤細(xì)胞中p53蛋白降解，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生裂解，從而起到殺滅腫瘤的目的。該藥可通過瘤內(nèi)注射，聯(lián)合化療治療常規(guī)放療或放化療治療無效的晚期鼻咽癌患者以及其他腫瘤患者，如頭頸部腫瘤、肝癌等。

另一溶瘤病毒藥物Imlygic^®于2015年先后在美國和歐盟批準(zhǔn)上市，由安進(jìn)（Amgen）公司研發(fā)，用于初次手術(shù)后復(fù)發(fā)的黑色素瘤局部治療。Imlygic^®是一種減毒I型單純皰疹病毒（HSV-1），并通過基因工程技術(shù)刪除其ICP34.5和ICP47基因片段，以防止病毒在正常組織中復(fù)制、增強(qiáng)病毒復(fù)制且保留對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性、確保MHC I類分子的顯示，同時(shí)在病毒中插入了人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）基因。該療法可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞裂解，而病毒產(chǎn)生的人GM-CSF可促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答。

CAR-T療法

首款獲批上市的CAR-T產(chǎn)品是Kymriah^®，由諾華研發(fā)，于2017年獲美國FDA批準(zhǔn)，先后獲批用于治療前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）和復(fù)發(fā)、難治性DLBCL患者。Kymriah^®是一種基于慢病毒的新型免疫細(xì)胞療法，能夠靶向惡性B細(xì)胞表面的CD19抗原。臨床數(shù)據(jù)顯示，Kymriah^®治療的ALL患者完全緩解率（CR）和血細(xì)胞計(jì)數(shù)未完全恢復(fù)的完全緩解（CRi）率共計(jì)83%，其中CR率63%；Kymriah^®治療的DLBCL患者總緩解率為50%，完全緩解率為32%。

Yescarta^®是2017年獲美國FDA批準(zhǔn)上市的第二個(gè)CAR-T療法，由吉利德公司旗下Kite Pharma開發(fā)，用于治療復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤。與Kymriah^®不同的是，Yescarta^®是基于逆轉(zhuǎn)錄病毒，使患者T細(xì)胞表達(dá)靶向抗原CD19的嵌合抗原受體，從而靶向B細(xì)胞淋巴瘤。復(fù)發(fā)、難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的客觀緩解率為72%，其中完全緩解率為51%。

其他細(xì)胞療法

體外干細(xì)胞基因療法Strimvelis^®，由GSK研發(fā)，可利用復(fù)制缺陷逆轉(zhuǎn)錄病毒載體（莫洛尼鼠白血病病毒）將正常人腺苷脫氨酶（ADA）基因轉(zhuǎn)染入患者自體CD34+骨髓衍生干細(xì)胞中，再將轉(zhuǎn)染成功的干細(xì)胞回輸進(jìn)入患者體內(nèi)，表達(dá)ADA，從而達(dá)到治療疾病的目的。該療法于2016年獲得EMA批準(zhǔn)上市，是第一個(gè)獲批用于治療腺苷脫氨酶重癥聯(lián)合免疫缺陷（ADA-SCID）。臨床結(jié)果顯示，Strimvelis治療的ADA-SCID患者3年存活率為100%。

2016年，意大利MolMed公司開發(fā)的Zalmoxis®獲得EMA有條件批準(zhǔn)上市，用于輔助治療具有血液瘤高風(fēng)險(xiǎn)的半相合造血干細(xì)胞移植成人患者。Zalmoxis^®是基于供者來源T細(xì)胞的自殺基因免疫療法，可通過隨時(shí)使用前藥更昔洛韋殺滅引起不良免疫反應(yīng)的T細(xì)胞。該療法對(duì)供者來源T細(xì)胞經(jīng)過基因修飾使其表達(dá)單純皰疹病毒胸苷激酶（HSV-TK）自殺基因和截短型人類低親和力神經(jīng)生長因子受體（ΔLNGFR）基因（用于轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞識(shí)別）。表達(dá)自殺基因的T細(xì)胞表達(dá)前藥轉(zhuǎn)換酶HSV-TK，而HSV-TK可激活更昔洛韋的細(xì)胞毒性，從而誘導(dǎo)T細(xì)胞“自殺”，防止半相合造血干細(xì)胞移植后出現(xiàn)的移植物抗宿主?。℅vHD）。

Tonogenchoncel-L（Invossa-K^®）是一種涉及人軟骨細(xì)胞的同種異體細(xì)胞基因療法，細(xì)胞經(jīng)修飾后可產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）。該產(chǎn)品由TissueGene （KolonTissueGene）研發(fā)，于2017年7月在韓國獲得批準(zhǔn)上市，成為治療癥狀性和持續(xù)性膝骨關(guān)節(jié)炎的第一個(gè)細(xì)胞介導(dǎo)的基因治療產(chǎn)品。目前，該藥物已在美國完成了III期臨床試驗(yàn)，臨床結(jié)果顯示，Invossa-K^®能夠顯著改善膝關(guān)節(jié)炎。

基于慢病毒的自體干細(xì)胞療法Zynteglo^®，由Bluebird公司研發(fā)，于2019年5月29日獲得EMA有條件批準(zhǔn)，用于治療12歲及以上的非β0/β0基因型輸血依賴性β-地中海貧血（TDT）患者。該療法是從患者體內(nèi)分離富集CD34+HSC細(xì)胞，體外經(jīng)過BB305慢病毒載體將功能性拷貝βA-T87Q-globin基因?qū)氲紺D34+ HSC細(xì)胞內(nèi)，再將經(jīng)基因改造的HSC細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)，使患者體內(nèi)能夠表達(dá)正常的β-globin蛋白，從而消除或顯著減少輸血需求。臨床I/II期研究Northstar（HGB-204）結(jié)果顯示，該療法治療非β0/β0基因型TDT患者，80%（8/10）患者達(dá)到了輸血獨(dú)立性，中位持續(xù)時(shí)間為38個(gè)月（范圍：21-44個(gè)月）。

其他基因療法

Rexin-G^®是一種載基因納米粒注射劑，由Epeius生物技術(shù)公司研發(fā)，可通過逆轉(zhuǎn)錄病毒載體引入細(xì)胞周期蛋白G1突變的基因，特異地靶向疾病組織細(xì)胞，通過調(diào)控細(xì)胞周期抑制腫瘤的生長。臨床研究證實(shí)Rexin-G^®安全性，消除常規(guī)化療的毒性，提高患者的生活質(zhì)量。2007年，菲律賓食品與藥品管理局（BFAD）已批準(zhǔn)Rexin-G^®上市。

Neovasculgen^®是一種將血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）165轉(zhuǎn)入質(zhì)粒的基因療法，由Human stem cells institute公司研發(fā)，用于治療周邊血管動(dòng)脈疾病，包括重度肢體缺血。該療法于2011年12月7日在俄羅斯獲批上市，此后于2013年在烏克蘭上市。

綜上，目前全球共批準(zhǔn)上市20余款基因治療產(chǎn)品，但其中僅有很少一部分在中國獲批上市，未來中國基因治療行業(yè)發(fā)展空間巨大。

圖3 國內(nèi)獲批上市的三款基因治療產(chǎn)品

左：Spinraza^®（進(jìn)口）；中：今又生^®（中國1類）；右：安柯瑞^®（中國1類）

數(shù)據(jù)來源：藥渡咨詢團(tuán)隊(duì)整理

結(jié)語

在過去幾年中，基因編輯、基因治療領(lǐng)域獲得了更多的臨床試驗(yàn)的成熟數(shù)據(jù)，證明了基因治療在各種嚴(yán)重人類疾病中運(yùn)用的有效性和安全性。

在臨床前概念證明和臨床研究中的療效驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，越來越多的基因治療產(chǎn)品成功上市，它們正在加速基因治療的商業(yè)發(fā)展，不斷擴(kuò)充著基因治療全球市場(chǎng)。

但基因治療的臨床應(yīng)用仍然存在眾多挑戰(zhàn)，包括提高基因編輯效率，降低脫靶效應(yīng)，應(yīng)對(duì)機(jī)體重復(fù)給予載體時(shí)免疫應(yīng)答，并就社會(huì)爭(zhēng)議問題達(dá)成共識(shí)等等。

總之，基因治療具有為人類健康提供長久獲益的潛力，近些年的科學(xué)進(jìn)步和臨床成果表明，這種療法終將成為治療人類嚴(yán)重疾病的重要組成部分。