強生（JNJ）旗下楊森制藥近日宣布，已向歐洲藥品管理局（EMA）提交了一份營銷授權申請（MAA），尋求批準ponesimod用于復發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RMS）成人患者的治療。

ponesimod是一種新型、口服、選擇性鞘氨醇-1-磷酸受體1（S1P1）調(diào)節(jié)劑，可功能性抑制S1P蛋白的活性，并將淋巴細胞束縛在淋巴結(jié)內(nèi)，從而減少可穿過血腦屏障的循環(huán)淋巴細胞的數(shù)量。在多發(fā)性硬化癥（MS）患者中，淋巴細胞進入大腦損害髓鞘（myelin）。髓鞘是一種保護性鞘，能隔離神經(jīng)細胞。髓鞘損傷可減緩或終止神經(jīng)傳導、產(chǎn)生多發(fā)性硬化癥的神經(jīng)癥狀和體征。

此次申請，基于頭對頭III期OPTIMUM研究（NCT02425644）的結(jié)果。該研究在RMS成人患者中開展，比較了ponesimod與Aubagio（中文商品名：奧巴捷，通用名：teriflunomide，特立氟胺）的療效、安全性和耐受性。Aubagio是賽諾菲的一款口服藥物，早在2012年9月獲得美國FDA批準用于治療復發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RMS），該藥是一款行業(yè)領先的口服MS藥物，已在全球超過70個國家和地區(qū)上市。在中國，Aubagio（奧巴捷）于2018年7月獲批上市，是國內(nèi)批準治療多發(fā)性硬化癥的首個口服疾病修正治療藥物。

值得一提的是，OPTIMUM研究是比較2種口服藥物治療RMS的首個大型對照頭對頭研究。數(shù)據(jù)顯示，在研究的主要終點和多個次要終點方面，ponesimod（20mg，每日一次）與Aubagio（14mg，每日一次）相比均顯示出優(yōu)越性。

具體數(shù)據(jù)為：（1）主要終點方面，從基線至治療第108周，與Aubagio治療組相比，ponesimod治療組年復發(fā)率（ARR）在統(tǒng)計學上顯著降低30.5%（ARR：0.202 vs 0.290，p=0.0003）。（2）關鍵次要終點方面，根據(jù)第108周疲勞癥狀和影響問卷-復發(fā)型多發(fā)性硬化癥（FSIQ-RMS）評分結(jié)果，與Aubagio治療組相比，ponesimod治療組疲勞癥狀在統(tǒng)計學上顯著減少（平均差異：-3.57，p=0.0019）。（3）其他次要終點方面，與Aubagio治療組相比，ponesimod治療組大腦中的合并孤立活動病灶（CUAL）數(shù)量顯著減少56%（p＜0.0001）。（4）該研究中觀察到的ponesimod的安全性與先前研究以及已知的其他S1P受體調(diào)節(jié)劑的安全性一致，ponesimod治療組最常見的治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE）為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高、鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染。

楊森研發(fā)公司神經(jīng)科學全球治療領域負責人Husseini Manji：“在多發(fā)性硬化癥患者中，疲勞仍然是一種具有挑戰(zhàn)性的、但卻看不見的癥狀。ponesimod在緩解這種癥狀方面的研究結(jié)果，以及減少新的炎癥損傷和殘疾累積方面的研究結(jié)果，令我們感到鼓舞。我們期待著與EMA密切合作，為歐洲的復發(fā)型多發(fā)性硬化癥患者帶來一種新的口服治療選擇?！?

ponesimod分子結(jié)構(gòu)（圖片來源：medchemexpress）

多發(fā)性硬化癥（MS）是一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性炎癥性疾病，影響全球230萬人，受影響女性多于男性。該病特征是脫髓鞘和軸突丟失，導致神經(jīng)功能受損和嚴重致殘。MS的主要亞型是復發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RMS），占MS患者的85%，包括臨床孤立綜合征（CIS）、復發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥（RRMS）和活動性繼發(fā)性進行性多發(fā)性硬化癥（SPMS）。復發(fā)被定義為新的、惡化的或復發(fā)的神經(jīng)癥狀，持續(xù)24小時以上，無發(fā)熱或感染。復發(fā)可能在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)得到完全緩解，或?qū)е鲁掷m(xù)的殘缺和殘疾的累積。

目前，鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體已成為MS領域新藥研發(fā)的一個重要靶點。2019年3月，諾華Mayzent（siponimod）獲美國FDA批準，用于RMS成人患者的治療，包括活動性繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥（SPMS）、復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥（RRMS）、臨床孤立綜合征（CIS）。值得一提的是，Mayzent是過去15年來首個專門批準用于活動性SPMS患者的治療藥物。Mayzent的活性藥物成分為siponimod，這是一種新一代、選擇性鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體調(diào)節(jié)劑，能選擇性地與S1P受體1（S1P1）和受體5（S1P5）結(jié)合。

來自新基（已被百時美施貴寶收購）的口服S1P受體調(diào)節(jié)劑ozanimod治療RMS的監(jiān)管申請文件正在接受美國FDA和歐盟EMA的審查，該藥能以高親和力選擇性結(jié)合S1P1和S1P5，作用機理與諾華Mayzent相同。ozanimod選擇性結(jié)合S1P1被認為能夠抑制一個特定亞組的活化淋巴細胞遷移到炎癥區(qū)域，減少可導致抗炎活性的循環(huán)T淋巴細胞與B淋巴細胞的水平，從而緩解免疫系統(tǒng)對神經(jīng)髓鞘進行攻擊。由于ozanimod的特殊作用機理，患者的免疫監(jiān)視機能得以維持。而ozanimod與S1PR5的結(jié)合則能激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的特殊細胞，促進髓鞘再生，并預防突觸出現(xiàn)缺陷，最終可預防神經(jīng)損傷。在“減少損傷+加強修復”這2種機制的共同作用下，ozanimod有潛力改善多種免疫疾病的癥狀。

需要指出的是，ozanimod之前在2018年2月曾被美國FDA拒絕批準，理由是新藥申請（NDA）中的非臨床和臨床藥理學部分不足以進行全面審查。此次監(jiān)管挫折對ozanimod項目帶來了重創(chuàng)，使競爭對手諾華贏得了反超機會。2019年3月，新基重新向美國FDA提交了NDA，同時向歐盟EMA提交了營銷授權申請（MAA）。在美國監(jiān)管方面，F(xiàn)DA將在今年3月25日作出最終審查決定。

如果獲得批準，ozanimod將面臨多款口服藥物的競爭，例如諾華的Gilenya和Mayzent、賽諾菲的Aubagio、渤健的Tecfidera和Vumerity、默克的Mavenclad，以及羅氏的每年僅需輸注2次的抗體藥物Ocrevus。除了多發(fā)性硬化癥之外，ozanimod目前也正被開發(fā)用于多種免疫炎癥適應癥，包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）、克羅恩?。–D）等。