國際藥企2019年財(cái)報(bào)已出，PD-1表現(xiàn)亮眼，單是默沙東的K藥就以超110億美元的銷量躋身百億美元俱樂部，成為全球第二大暢銷藥品，且年同比增長(zhǎng)率高達(dá)55%！而在國內(nèi)，根據(jù)前幾日君實(shí)生物披露的科創(chuàng)板問詢材料，其PD-1自2018年底獲批上市后，于2019年2月實(shí)現(xiàn)上市銷售，在2019年不到12個(gè)月的時(shí)間里大賣7.74億元！細(xì)胞免疫療法的優(yōu)秀有效性和市場(chǎng)認(rèn)可度可見一斑。

同為細(xì)胞免疫治療“雙子星”，PD-1已有成員躋身百億美元俱樂部，那么CAR-T離規(guī)模商業(yè)化還有多遠(yuǎn)？

01 2020年初國內(nèi)CAR-T迎來雙喜臨門

作為腫瘤細(xì)胞免疫治療的“新貴”，萬眾矚目的CAR-T近期在國內(nèi)也迎來了新進(jìn)展。

2020年2月24日，復(fù)星醫(yī)藥公告表示，合營(yíng)公司復(fù)星凱特收到《受理通知書》（受理號(hào)：CXSS2000006國），其益基利侖賽注射液（擬定）（即抗人CD19CAR-T細(xì)胞注射液）用于成人復(fù)發(fā)難治性大B細(xì)胞淋巴瘤治療獲國家藥監(jiān)局藥品上市注冊(cè)審評(píng)受理。截至公告日，該產(chǎn)品已完成用于治療成人復(fù)發(fā)難治性大B細(xì)胞淋巴瘤的中國境內(nèi)橋接臨床試驗(yàn)。截至2020年1月，該產(chǎn)品累計(jì)研發(fā)投入約為人民幣47,400萬元（含專利和技術(shù)許可費(fèi)用，未經(jīng)審計(jì)）。

復(fù)星醫(yī)藥的益基利侖賽注射液即為Yescarta，由復(fù)星凱特（持股50%）從吉利德子公司Kite Pharma引進(jìn)，是國內(nèi)首個(gè)申報(bào)生產(chǎn)的CAR-T療法。

無獨(dú)有偶，近期國家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展研究中心正式下發(fā)《關(guān)于重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)2019年度實(shí)施計(jì)劃立項(xiàng)課題的通知》，金斯瑞子公司傳奇生物聯(lián)合西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院申報(bào)的“嵌合抗原受體(CAR)修飾T細(xì)胞治療多發(fā)性骨髓瘤新藥研發(fā)及多中心臨床研究”獲得了國家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)支持。

這是傳奇生物的CAR-T細(xì)胞療法獲得的又一權(quán)威認(rèn)可。作為新中國70周年“醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)驕子企業(yè)”，金斯瑞旗下領(lǐng)先的CAR-T細(xì)胞療法領(lǐng)跑全球。而此前，該療法也剛剛獲美國FDA授予“突破性療法”的認(rèn)定。

02 CAR-T研發(fā)篇：臨床試驗(yàn)接踵而至，早期項(xiàng)目占多數(shù)

CAR-T是通過對(duì)患者自身的T細(xì)胞進(jìn)行修飾之后，再輸回患者體內(nèi)殺傷腫瘤細(xì)胞的新型抗癌療法。有先行的CAR-T臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示該種療法的治療效果顯著：比如Yescarta在一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽、多中心試驗(yàn)中評(píng)估了復(fù)發(fā)或難治性侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤成年患者中的療效，在101名接受Yescarta的受試者中，總體客觀緩解率（ORR）高達(dá)72%，完全緩解率高達(dá)51%，展現(xiàn)出了優(yōu)秀的抗腫瘤有效性。

因此，CAR-T被認(rèn)為是唯一有可能徹底清除癌細(xì)胞的方法，近年來全球各地研發(fā)熱情高漲，尤其是2017年美國FDA批準(zhǔn)兩款CAR-T產(chǎn)品上市前后，CAR-T研發(fā)數(shù)量更是猶如雨后春筍般涌現(xiàn)。

隨著全球CAR-T研發(fā)數(shù)量增多，進(jìn)入臨床階段的CAR-T數(shù)量也顯著增多。近四年更是每年新增百個(gè)左右臨床試驗(yàn)。

圖表 1 全球CAR-T新增臨床試驗(yàn)數(shù)量情況（個(gè)）

資料來源：《The global pipeline of cell therapies for cancer》，ClinicalTrials.Gov，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心（注：2019年的新增數(shù)量為當(dāng)前ClinicalTrials.Gov全球臨床試驗(yàn)數(shù)量與2018年前的臨床試驗(yàn)數(shù)量總和的倒擠）

根據(jù)ClinicalTrials.Gov，截至2020年3月4日，全球CAR-T療法臨床試驗(yàn)登記項(xiàng)目數(shù)量有498項(xiàng)，主要分布在中國和美國。其中，中國以超200例臨床試驗(yàn)居于全球榜首，占CAR-T療法臨床試驗(yàn)總數(shù)的44%；美國則位居第2，占CAR-T療法臨床試驗(yàn)總數(shù)的37%。

圖表 2 全球CAR-T療法臨床試驗(yàn)數(shù)量分布

資料來源：ClinicalTrials.Gov，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

這一數(shù)據(jù)向我們展示了：一方面，在CAR-T臨床試驗(yàn)數(shù)量方面，中國已進(jìn)入全球領(lǐng)先行列，中美兩國主導(dǎo)行業(yè)發(fā)展的格局已經(jīng)初步顯現(xiàn)；另一方面，CAR-T是目前中國少有的與國際先進(jìn)水平處于同一起跑線上的先進(jìn)研究領(lǐng)域，雖然國外已有2款CAR-T產(chǎn)品上市，但我國金斯瑞旗下傳奇生物的CAR-T緊隨其后，且LCAR-B38M具備成為Best-in-Class產(chǎn)品的潛力。

從臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥角度來看，CAR-T療法的研發(fā)以臨床難治之癥為主要研究方向。具體來看，目前CAR-T研發(fā)以臨床尚無治愈手段的腫瘤適應(yīng)癥為研究榜首，組織學(xué)類型腫瘤臨床試驗(yàn)數(shù)量超200例；其次為免疫系統(tǒng)疾病，臨床試驗(yàn)數(shù)量190例；隨后便是淋巴組織增生性疾?。ㄅR床試驗(yàn)數(shù)量149例）和免疫增生性疾病（臨床試驗(yàn)數(shù)量147例），以及臨床上難以攻克的淋巴瘤（133例）、白血?。?15例）、HIV（97例）等。

圖表 3 全球CAR-T療法研發(fā)相關(guān)適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)數(shù)量

資料來源：ClinicalTrials.Gov，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

中國和美國是全球CAR-T研發(fā)的“雙寡頭”，二者在適應(yīng)癥的分布上存在異同。一方面，兩者共同的特征都是腫瘤研發(fā)布局最多，其次是免疫系統(tǒng)疾病，最少的是HIV；另一方面，由于中國的臨床試驗(yàn)總量超過美國，因此大部分適應(yīng)癥也是較明顯的中國試驗(yàn)數(shù)量超過美國試驗(yàn)數(shù)量。但注意到有個(gè)特例，即HIV美國試驗(yàn)數(shù)量大大超過中國試驗(yàn)數(shù)量，這一定程度上是由于國情不同導(dǎo)致，也表明了不同區(qū)域的新藥適應(yīng)癥開發(fā)存在人群差異性。

圖表 4 中美CAR-T療法研發(fā)相關(guān)適應(yīng)癥的布局對(duì)比

資料來源：ClinicalTrials.Gov，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

從臨床進(jìn)展來看，500個(gè)左右CAR-T臨床試驗(yàn)絕大部分尚處于臨床早期。其中，Ⅰ期臨床試驗(yàn)數(shù)量最多，占比達(dá)到42%；Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)量占比為27%；到達(dá)Ⅱ期臨床的不足6%，到達(dá)Ⅲ期臨床的更是寥寥無幾（不到5例）。

圖表 5 全球CAR-T療法研發(fā)進(jìn)展

資料來源：ClinicalTrials.Gov，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

從國內(nèi)具體研發(fā)情況來看，除了復(fù)星凱特從吉利德子公司Kite Pharma引進(jìn)的益基利侖賽已處于上市申請(qǐng)階段外，進(jìn)度最快的是金斯瑞旗下傳奇生物開發(fā)的LCAR-B38M處于Ⅱ期臨床，且在2019/01/28入組首例患者；其次是處于Ⅰ/Ⅱ期臨床的藥明巨諾和南京馴鹿，分別在2019/06/11入組首例和2020/01/14首次公示；其他研究則尚處于Ⅰ期臨床或更早期。

圖表6 國內(nèi)CAR-T療法重要進(jìn)展（不完全統(tǒng)計(jì)，截止2020年3月5日）

資料來源：CDE，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

03CAR-T商業(yè)化篇：上市產(chǎn)品滲透乏力，規(guī)模商業(yè)化尚待時(shí)日

道長(zhǎng)且阻，行則將至。經(jīng)過十?dāng)?shù)年的努力，2017年，CAR-T行業(yè)終于迎來了具有標(biāo)志性的重要時(shí)刻：美國FDA批準(zhǔn)了2款CAR-T細(xì)胞療法上市！這不僅開啟了人類抗癌史的新里程碑，也打開了CAR-T細(xì)胞治療的商業(yè)化之路。

圖表7 目前CAR-T產(chǎn)品的商業(yè)化情況

資料來源：中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

從2017年底上市至今，已過去2年，2款CAR-T細(xì)胞療法的商業(yè)化表現(xiàn)如何？從各公司財(cái)報(bào)披露的數(shù)據(jù)來看，吉利德的Yescarta 2019年銷售額4.56億美元，同比增長(zhǎng)73%；諾華的Kymriah 2019年銷售額2.78億美元，同比增長(zhǎng)266%。

圖表 8 已上市CAR-T年銷售額變化趨勢(shì)（百萬美元）

數(shù)據(jù)來源：Novartis財(cái)報(bào)，Gilead財(cái)報(bào)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

從季度環(huán)比的角度來看，兩者增速不太穩(wěn)定，尤其是Yescarta，近3個(gè)季度幾乎無增長(zhǎng)，似乎與新藥開始上市頭幾年銷量逐季迅速增長(zhǎng)的預(yù)期不太相符。

圖表 9 Yescarta季度銷售額變化趨勢(shì)（百萬美元）

數(shù)據(jù)來源：Gilead季報(bào)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心（注：Y-qoq為季度環(huán)比）

圖表 10 Kymriah季度銷售額變化趨勢(shì)（百萬美元）

數(shù)據(jù)來源：Novartis季報(bào)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心（注：K-qoq為季度環(huán)比）

目前2款產(chǎn)品處于上市導(dǎo)入期，雖然年增速都很高，但從銷售量絕對(duì)數(shù)來看，上市2年后兩款CAR-T產(chǎn)品的合計(jì)年銷售額僅為7.34億美元，這與PD-1上市5年后僅其中1款產(chǎn)品（K藥）的銷量就闖入百億美元俱樂部有著天壤之別。并且，截止目前，尚未有第3款CAR-T產(chǎn)品獲批上市。

造成這種現(xiàn)象的原因是什么？

實(shí)際上，阻止CAR-T迅速規(guī)?；虡I(yè)化的最大阻礙在于：CAR-T是針對(duì)每個(gè)病人量身定制的療法，所以CAR-T療法非常昂貴(其中Yescarta 37.3萬美元，Kymriah 47.5萬美元，折合人民幣均在300萬元左右)，普通患者無法負(fù)擔(dān)起如此昂貴的費(fèi)用，患者接受廣度十分有限。因此，當(dāng)前產(chǎn)業(yè)化的實(shí)現(xiàn)比較困難。

此外，CAR-T療法還面臨著細(xì)胞因子風(fēng)暴、脫靶性、靶向細(xì)胞毒性等安全性與療效性問題需要解決。

04前景展望：供給端和支付端革新帶來CAR-T大繁榮

CAR-T作為創(chuàng)新性前沿治療手段，其臨床試驗(yàn)結(jié)果振奮人心。尤其是在血液性腫瘤領(lǐng)域，CAR-T療法療效顯著，被認(rèn)為是唯一有可能徹底清除癌細(xì)胞的方法。在傳統(tǒng)方法療效有限的免疫系統(tǒng)疾病、HIV等疾病領(lǐng)域，CAR-T療法也表現(xiàn)出令人欣喜的效果。

針對(duì)這樣一種能有效解決臨床亟需的顛覆性療法，人類絕不可能被當(dāng)前難以實(shí)現(xiàn)集中化生產(chǎn)、細(xì)胞因子風(fēng)暴副作用等困難羈絆住探索的步伐。展望未來，CAR-T產(chǎn)業(yè)可能在以下兩個(gè)方面的革新推動(dòng)下出現(xiàn)關(guān)鍵性突破：一是在供給端，技術(shù)進(jìn)步帶來針對(duì)當(dāng)前產(chǎn)業(yè)化痛點(diǎn)難點(diǎn)的有效解決方案，例如，如果能夠找到第三方的CAR-T細(xì)胞，進(jìn)行集中生產(chǎn)，然后供多個(gè)病人使用，就會(huì)大大降低成本、提高藥物可及性；二是在支付端，CAR-T產(chǎn)品可能會(huì)激發(fā)各政府主體積極探索新型創(chuàng)新藥支付模式，比如向創(chuàng)新藥受益最大的美國學(xué)習(xí)，有效降低處方藥物自費(fèi)支付比例，更多的以政府支出和個(gè)人醫(yī)保的形式支付，抑或與商業(yè)保險(xiǎn)合作探索并逐步構(gòu)建創(chuàng)新藥支付體系……

總結(jié)來說，CAR-T是目前腫瘤治療領(lǐng)域最具顛覆潛力的新興技術(shù)之一，必定會(huì)在需求、技術(shù)、資金、政策的推動(dòng)下加速商業(yè)化進(jìn)程。據(jù)Coherent Market Insights分析，預(yù)計(jì)到2028年，CAR-T療法全球市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)85億美元。