抗體偶聯(lián)藥物（Antibody–drug conjugates，ADC）是通過特定連接子（linker）將抗體和小分子細胞毒藥物連接而成的復(fù)合藥物。通常情況下，ADCs可以被認為是一種前藥，借助抗體對腫瘤細胞表面抗原的特異性識別作用抵達目標(biāo)細胞，在內(nèi)吞作用下進入細胞，釋放毒素小分子，發(fā)揮殺傷作用。也有一些ADC不進行內(nèi)化，而是在細胞外釋放，在局部微環(huán)境發(fā)揮作用。此外，有些ADC中的抗體除了發(fā)揮靶向投遞小分子毒素的作用，自身同時也會發(fā)揮ADCC或CDC介導(dǎo)的抗腫瘤藥效學(xué)作用。

ADC的結(jié)構(gòu)和作用機理（來源：https://doi.org/10.1002/jcph.981）

連接子是ADC開發(fā)的技術(shù)關(guān)鍵，既要保證ADC進入體內(nèi)循環(huán)后處于高度穩(wěn)定狀態(tài)避免脫靶，又要在抵達靶細胞之后有效釋放進而發(fā)揮對腫瘤細胞的殺傷作用。讓ADC臨床效用千差萬別的因素還包括抗體與腫瘤表面抗原的識別位點、與連接子的連接位點、連接的小分子毒素的種類和數(shù)量等。這些也都是ADC玩家進行技術(shù)升級和市場競爭的突破口。

ADC藥物的優(yōu)勢在于既有抗體藥物的精準(zhǔn)靶向作用，又有小分子細胞毒藥物的強力殺傷作用，相當(dāng)于給破壞力強的小分子裝上了精準(zhǔn)制導(dǎo)的彈頭，因此也被業(yè)內(nèi)形象比喻為“生物導(dǎo)彈”。

“重磅炸彈”橫空出世

ADC并不算是新鮮事物，全球第一個ADC藥物Mylotarg（吉妥珠單抗奧唑米星）早在2000年就已面世，用于治療首次復(fù)發(fā)60歲以上CD33+不適合細胞毒化療的急性髓性白血?。ˋML）患者。

Mylotarg是一種高度雜合的抗體偶聯(lián)藥物(ADC)，其中50%的抗體偶聯(lián)了1-8分子的卡奇霉素，另外還有50%未偶聯(lián)的抗體，與ADC競爭性內(nèi)吞。該產(chǎn)品上市后研究未能證明生存期提升，并且致死性毒性更高，輝瑞便在2010年6月宣布將Mylotarg自主撤市。

在2017年以前，ADC領(lǐng)域一直處于低谷期，全球僅有Adcetris和Kadcyla這2款藥物在售。直到2017年9月份，F(xiàn)DA再度批準(zhǔn)Mylotarg上市，用于治療新確診的CD33+成人AML，以及對初始治療無應(yīng)答的2歲以上兒童的難治性CD33+AML，也無意間開啟了ADC藥物開發(fā)的峰回路轉(zhuǎn)。

2019年，ADC迎來了大爆發(fā)，F(xiàn)DA一連批準(zhǔn)了3款藥物上市，尤其是阿斯利康斥資69億美元從第一三共引進的Her2-ADC藥物Enhertu從遞交上市申請到獲批僅用了不到3個月的時間。至此，全球已有7款A(yù)DC藥物（含Lumoxiti）獲得FDA批準(zhǔn)上市。從靶點和適應(yīng)癥上，我們也可以發(fā)現(xiàn)ADC的市場邊界已經(jīng)拓展的越來越寬。

FDA批準(zhǔn)的ADC藥物

縱觀已經(jīng)上市的ADCs，由羅氏/ImmunoGen共同開發(fā)的Kadcyla是市場表現(xiàn)最為成功的一個，2019年全球銷售額高達13.93億瑞士法郎（約14.25億美元），成為名副其實的“重磅炸彈”藥物。

來源：NextPharma

Kadcyla銷售收入的大幅增長在于KATHERINE研究證實了對早期HER2+乳腺癌患者的生存價值。對于術(shù)前接受新輔助療法治療但在乳腺和/或腋窩淋巴結(jié)中仍有病理性侵襲性病灶殘留的早期HER2+乳腺癌患者，術(shù)后接受Kadcyla與曲妥珠單抗輔助治療，相比單用曲妥珠單抗可使死亡或侵襲性疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險降低50%（HR=0.50，95% CI 0.39-0.64，p<0.0001）。FDA和歐盟已經(jīng)分別在2019年5月和2019年12月批準(zhǔn)了Kadcyla此項適應(yīng)癥，而中國也在2020年1月21日批準(zhǔn)了Kadcyla同樣的適應(yīng)癥。中國市場迎來首個抗體偶聯(lián)藥物。

投資者對于阿斯利康從第一三共重金收購的Enhertu也抱有較高期望。EvaluatePharma預(yù)測該藥物在2024年能賣到24億美元，SVB Leerink分析師認為該藥物2020年銷售額大概為6800萬美元，銷售峰值大概在25億美元。

研發(fā)競賽持續(xù)升溫

截止2020/3/6，醫(yī)藥魔方全球新藥數(shù)據(jù)庫NextPharma共收錄ADC項目235個，其中172個（73%）處于臨床前~I期的早期階段。除了已經(jīng)獲批的7個ADC項目，還有2個已經(jīng)向FDA遞交上市申請，分別是Immunomedics/Everest Medicines/Seattle Genetics開發(fā)的sacituzumab govitecan（靶點：TACSTD2, TROP2）以及GSK/Seattle Genetics開發(fā)的belantamab mafodotin（靶點：BCMA）。

全球ADC項目首選適應(yīng)癥絕大多數(shù)是以腫瘤為主。靶點主要集中在HER2、EGFR、TROP2、PSMA、CD19、 5T4、BCMA、CD20、CD70上面。從企業(yè)看，全球布局ADC項目最多的公司包括ImmunoGen、Seattle Genetics、AbbVie、Roche等。國內(nèi)企業(yè)相關(guān)的ADC項目有44個，其中復(fù)星醫(yī)藥、多禧生物、上海醫(yī)藥是布局項目最多的公司。

國內(nèi)臨床開發(fā)進度最快的ADC是百奧泰的BAT8001項目（III期）、榮昌生物的RC48-ADC（II期）、科倫藥業(yè)的A166（I/II期）；恒瑞醫(yī)藥、東曜藥業(yè)、浙江醫(yī)藥、特瑞斯等企業(yè)10余個項目正處于I期臨床階段。

結(jié)語

ADC已經(jīng)在腫瘤臨床治療中被證明是一種非常有前景的技術(shù)手段，Kadcyla的出色市場銷售成績也印證了這一技術(shù)在商業(yè)化方面的成功和潛力。在過去的半個世紀(jì)里，對ADC的研究積累了很多成功和失敗的經(jīng)驗，這一技術(shù)也不斷升級迭代愈發(fā)成熟，在腫瘤免疫治療投資開發(fā)熱情略有退溫之下，ADC重回大家視野，再戰(zhàn)江湖。

展望未來，ADC藥物還有哪些技術(shù)升級空間？還有哪些臨床瓶頸可以突破？還有哪些商業(yè)模式可以創(chuàng)新？醫(yī)藥魔方已將對此保持關(guān)注。