多發(fā)性硬化癥，屬中樞神經(jīng)系統(tǒng)罕見病，發(fā)病反復無常，給患者及家人帶來各方面沉重的負擔。慶幸的是，全球?qū)τ谠摵币姴〉乃幬镩_發(fā)，熱度較高，已上市14個藥物，且小分子、多肽、單抗等藥物均有分布。而國內(nèi)，對于國外已上市藥物的仿制情況如何？自主新藥研發(fā)狀態(tài)又如何？

MS疾病流行病學/臨床表現(xiàn)

多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS），是一種免疫介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘性疾病，常累及腦室周圍、近皮質(zhì)、視神經(jīng)、脊髓、腦干和小腦，病變具有空間多發(fā)和時間多發(fā)的特點。

圖1：MS~中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘性疾病

（圖片來源：http://www.hanjianbing.org/index!index.action）

目前認為，MS可能是一種由多種因素共同作用的疾病，在遺傳與環(huán)境因素影響下，通過自身免疫反應發(fā)病，感染、外傷、妊娠、手術(shù)和中毒等可為其誘因。發(fā)病率和患病率與地理分布和種族相關(guān)。高發(fā)地區(qū)包括歐洲、加拿大南部、北美、新西蘭和東南澳大利亞，發(fā)病率為60/100,000～300/100,000；赤道穿過的國家國家發(fā)病率小于1/100,000；亞洲和非洲國家發(fā)病率較低，約為5/100,000；我國屬于低發(fā)病區(qū)，發(fā)病率可能與日本相似。

圖2：全球MS流行病學分布

（圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.brainres.2018.02.035）

臨床表現(xiàn)平均發(fā)病年齡為30歲，10歲以下和50歲以上患者少見。女性患病率高于男性，女:男比例為（1.4～2.3）:1。多急性/亞急性起病，具有空間多發(fā)和時間多發(fā)特點。空間多發(fā)指病變部位多發(fā)，大腦、腦干、小腦、脊髓可同時或相繼受累。時間多發(fā)指緩解—復發(fā)的病程，由于累及部位廣泛，反復發(fā)作后可最終致殘，甚至致死。臨床表現(xiàn)多樣，常見癥狀包括視力下降、復視、肢體感覺障礙、肢體運動障礙、共濟失調(diào)、膀胱或直腸功能障礙等。根據(jù)病程臨床分為4型：復發(fā)緩解型（RRMS）、繼發(fā)進展型（SPMS）、原發(fā)進展型（PPMS）和進展復發(fā)型（PRMS）。

MS《罕見病診療指南》（2019）推薦的藥物治療

我國發(fā)布的2019版《罕見病診療指南》所給出的多發(fā)性硬化癥治療方案有：1）急性期治療；2）疾病修正治療；3）綜合治療；4）并發(fā)癥治療。與藥物最新進展相關(guān)的為“疾病修正治療”。

所謂“疾病修正治療”（DMT），是以控制疾病進展為主要目標，推薦使用DMT藥物長期進行治療。2019版《罕見病診療指南》推薦國際上的13種藥物，如干擾素（注射）、醋酸格列默（注射）、芬戈莫德（口服）、特立氟胺（口服）、富馬酸二甲酯（口服）、那他珠單抗（注射）、阿倫單抗（注射）、奧瑞珠單抗（注射）、米托蒽醌（注射）等。

MS全球上市藥物詳細介紹

當前全球獲批適應癥為多發(fā)性硬化癥的藥物近14個（干擾素系列統(tǒng)計為1個），值得一提的是，2017~2019近3年時間仍有藥物產(chǎn)出，分別為針對于靶點Nrf2的Diroximel、靶點SIPR的西尼莫德、以及靶點CD20的單抗類藥物奧瑞珠單抗。國內(nèi)對于全球MS已上市藥物的仿制，主要集中于小分子。

NO1：Diroximel fumarate

Diroximel fumarate，由Alkermes研發(fā)，一種核轉(zhuǎn)錄因子的激活紅細胞2相關(guān)因子（Nrf2）活化劑，用于治療成人多發(fā)性硬化癥，2019年10月獲FDA批準上市。該品種的劑型為緩釋膠囊，口服，使用前需進行血液檢查。

國內(nèi)尚未對于該品種進口及仿制。

NO2：西尼莫德(Siponimod)

西尼莫德，由諾華研發(fā)，是一種鞘氨醇-1-磷酸受體（SIPR）調(diào)節(jié)劑，能夠選擇性地與SIPR1和SIPR5結(jié)合，可阻止淋巴細胞離開淋巴結(jié)，從而阻止其進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。2019年3月獲FDA批準上市，口服片劑，用于治療復發(fā)型多發(fā)性硬化癥成人患者的治療，包括臨床孤立綜合征、復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥和活動性繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥。

國內(nèi)北京諾華已對該品種進行注冊申報，其他企業(yè)尚未在國內(nèi)進行仿制注冊申報。

NO3：奧瑞珠單抗（Ocrelizumab）

奧瑞珠單抗，由基因泰克開發(fā)，一種人源化IgG1型單克隆抗體，能結(jié)合B細胞及其前體細胞表面的CD20，誘發(fā)抗體依賴的細胞毒作用和補體介導的細胞毒作用。2017年3月獲FDA批注上市，靜脈滴注，每6個月給藥1次，適應癥為復發(fā)或原發(fā)進行性多發(fā)性硬化癥。

國內(nèi)上海羅氏已對該品種進行注冊申報，其他企業(yè)尚未在國內(nèi)進行仿制注冊申報。

NO4：富馬酸二甲酯（Dimethyl Fumarate）

富馬酸二甲酯，2013年獲FDA批準上市，可激活Nrf2通路，誘導中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞中的直接細胞保護應答，對抗引起神經(jīng)元和CNS髓鞘發(fā)生炎性反應和損傷的氧化應激反應。關(guān)鍵的Ⅲ期臨床試驗顯示富馬酸二甲酯可使年復發(fā)率降低53%，殘疾進程縮減38%，最常見的副作用包括潮紅、惡心、嘔吐、腹瀉和淋巴細胞減少。2016~2018年的3年平均銷售額在40億美元左右。

國內(nèi)對于該品種的仿制，相關(guān)的企業(yè)有艾昆緯醫(yī)藥、江西青峰、上海匯倫、力品藥業(yè)、成都百裕、北京福瑞康、杭州和澤、濟南百諾、江蘇豪森等。

NO5：特立氟胺

特立氟胺，2012年9月獲FDA批準上市，是一種口服嘧啶合成酶抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑，主要通過抑制二氫乳清酸脫氫酶阻止淋巴細胞中嘧啶的合成。Ⅲ期臨床試驗顯示，可使RRMS復發(fā)率降低30%。副作用包括淋巴細胞減少、肝酶升高、高血壓、腹瀉、惡心、嘔吐、脫發(fā)、周圍神經(jīng)病變和急性腎衰竭。2016~2018年的3年平均銷售額＞15億美元左右。

國內(nèi)對于該品種的仿制，相關(guān)的企業(yè)有欣凱醫(yī)藥、科貝源生物醫(yī)藥、北京科萊博醫(yī)藥、北京福瑞康正、盛世泰科生物、山東創(chuàng)新、北京陽光等。

NO6：芬戈莫德（Fingolimod）

芬戈莫德，2010年獲FDA批準上市，是首個鞘氨醇-1-磷酸鹽受體調(diào)節(jié)劑和口服給藥的新型免疫抑制劑，主要通過促使淋巴細胞回遷至淋巴結(jié)和調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞的S1P受體。Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，與干擾素相比，芬戈莫德可顯著降低RRMS的年復發(fā)率和殘疾進展，復發(fā)率可降低近50%。不良反應包括淋巴細胞減少、病毒感染、頭痛、心動過緩和胃腸道癥狀，禁用于存在心血管病風險的患者。2016~2018年的3年平均銷售額在30億美元左右。

國內(nèi)對于該品種的仿制，相關(guān)的企業(yè)有浙江華海、東陽光、軍科院毒物所、成都百裕、山東創(chuàng)新、江蘇豪森、北京福瑞康正、南京華威等。

NO7：那他珠單抗（Natalizumab）

那他珠單抗，2004年獲FDA批準上市，屬重組整合素單克隆抗體，能阻止激活的T淋巴細胞通過血腦屏障。為靜脈注射給藥，1次/4周，關(guān)鍵的臨床試驗顯示那他珠單抗對臨床復發(fā)療效顯著，復發(fā)率可降低68%。另，其另一個獲批的重要臨床適應癥為克羅恩病。2016~2018年的3年平均銷售額在20億美元左右。

國內(nèi)尚無對于該品種的進口及仿制。

NO8：阿侖單抗（Alemtuzumab）

阿侖單抗，2001年5月獲FDA批準上市，是一種針對單核細胞和淋巴細胞表面CD52的單克隆抗體，1個療程治療可耗竭T、B和NK細胞，尤其是CD4＋T細胞。兩項Ⅲ期臨床研究證實了阿侖單抗的有效性，與干擾素相比，年復發(fā)率降低55%，殘疾進展率相似，但阿侖單抗有嚴重的不良反應，特別是繼發(fā)性自身免疫性疾病。2016~2018年的3年平均銷售額在5億美元左右。

國內(nèi)尚無對于該品種的進口及仿制。

NO9：鹽酸米托蒽醌（Mitoxantrone hydrochloride）

米托蒽醌，2000年FDA批準上市，一種抗腫瘤藥，通過與DNA分子結(jié)合，抑制核酸合成而導致細胞死亡從而起到免疫調(diào)節(jié)作用。該藥物可減少復發(fā)-緩解型MS的發(fā)作次數(shù)并減輕致殘程度。但臨床多用于治療繼發(fā)進展型、原發(fā)進展型及進展復發(fā)型MS，能延緩上述類型MS神經(jīng)功能障礙的進展。少數(shù)患者可能出現(xiàn)心悸、早搏及心電圖異常，具有一定的心臟毒。

國內(nèi)對于該品種的仿制，相關(guān)的企業(yè)有石藥集團、沈陽藥大藥業(yè)、廣東嶺南、保定三九濟世、山西普德、山西亞寶、天津太河、菏澤睿鷹、海南豪創(chuàng)、南京東捷、山東羅欣、重慶凱琳、揚州奧賽康、蘇州立達等。

NO10：達伐吡啶（Dalfampridine）

達伐吡啶，2000年獲FDA批準上市，臨床用于治療MS，通過阻斷鉀離子通道，延長動作電位，增加神經(jīng)肌肉接頭處的神經(jīng)遞質(zhì)釋放，可幫助MS患者改善行走方式。在臨床試驗中表明以達伐吡啶治療的MS患者的步行速度比接受安慰劑患者的步行速度更快！2016~2018年的3年平均銷售額在6億美元左右。

國內(nèi)已有進口注冊申報，但尚無國內(nèi)企業(yè)對其進行仿制。

NO11：達利珠單抗

達利珠單抗，1997年獲FDA批準上市，是一種針對免疫細胞表面表達的CD25分子的單克隆抗體，作用機制尚不完全清楚，其中一個重要的機制是通過調(diào)節(jié)性CD56自然殺傷細胞的顯著擴增而發(fā)揮作用。該藥每月1次皮下注射，用于治療RRMS成人患者。Ⅲ期研究顯示，與干擾素相比，年復發(fā)率降低45%，次要終點包括未復發(fā)的患者比例相對下降41%和新擴大的T2高信號病變降低54%，顯著改善頭顱MRI的指標。常見嚴重不良事件包括嚴重感染、嚴重皮膚事件以及肝功能異常。該產(chǎn)品已由多地撤市。

國內(nèi)尚無對于該品種的進口及仿制。

NO12：鹽酸替扎尼定(Tizanidine Hydrochloride)

鹽酸替扎尼定，一種α2-腎上腺素能受體激動劑，主要用于治療肌肉痙攣和強直性多發(fā)性硬化癥；1996年3月獲PMDA批準上市，1996年11月獲FDA批準上市。

國內(nèi)對于該品種的仿制，相關(guān)的企業(yè)有四川科瑞德、四川科倫、常州亞邦、重慶凱琳、天津藥物研究院、沈陽華泰藥物、重慶普惠藥物等。

NO13：醋酸格拉默（Glatiramer Acetate）

醋酸格拉默，1996年12月獲美國FDA批準上市，2015年9月獲日本PMDA批準上市，是一種人工合成的髓鞘堿性蛋白的類似物，其可能的作用機制在于使Ｔ細胞由TH1表型向TH2表型轉(zhuǎn)化，從而促進抗炎性細胞因子的產(chǎn)生，誘導髓鞘反應性T細胞的免疫耐受。Ⅲ期臨床研究顯示，醋酸格拉替雷每周3次治療12個月后與安慰劑相比年復發(fā)率降低34%，新增T2病灶以及釓增強病灶數(shù)量也顯著減少。2016~2018年的3年平均銷售額在35億美元左右。

國內(nèi)尚無對于該品種的進口及仿制。

NO14：干擾素系列

當前仍為MS首選藥物！目前有多種干擾素制劑，均可使RRMS患者的復發(fā)率降低約1/3。而后經(jīng)EMA和FDA批準上市的聚乙二醇干擾素，可明顯改善干擾素的藥代動力學和藥效動力學，給藥頻率減少為1次/2周，并維持干擾素的有效性和安全性。

國內(nèi)與干擾素研發(fā)相關(guān)，并獲得批產(chǎn)的企業(yè)有北京凱因科技、廈門特寶生物、北京三元基因、深圳海王英特龍、長春生物、長春長生、北京瑞得合通、海南通用同盟、哈藥集團生物、沈陽三生制藥等。

國內(nèi)創(chuàng)新型藥物在研情況

國內(nèi)對于多發(fā)性硬化癥適應癥的創(chuàng)新藥物開發(fā)，主要有3個品種，分別為和記黃埔的HMPL-523（靶向脾酪氨酸激酶）、蘇州康乃德（S1P1，VS芬戈莫德）和百奧泰生物（單抗藥物），詳情如下。

NO1：HMPL-523

由和記黃埔醫(yī)藥研發(fā)，有潛力成為全球首創(chuàng)的靶向脾酪氨酸激酶（Syk）的口服抑制劑，臨床主要針對B細胞淋巴瘤以及T細胞淋巴瘤、風濕性關(guān)節(jié)炎，紅斑狼瘡和多發(fā)性硬化、和特發(fā)性血小板減少性紫癜等。2015年7月，原料和制劑在中國提交的臨床申請獲得CDE受理；2016年6月，在美國提交IND申請，并于2018年6月獲得批準；當前最高處于臨床II期階段，適應癥為非霍奇金淋巴瘤。

NO2：CBP-307

開發(fā)公司為蘇州康乃德生物醫(yī)藥有限公司，是以鞘氨醇-1-磷酸鹽受體（S1P1）為靶點的新型口服自身免疫疾病新藥，相比于第1代S1P1調(diào)節(jié)劑芬格莫德，CBP-307對S1P1受體有更好的選擇性，大量的臨床前研究表明CBP-307既在自身免疫疾病動物模型上表現(xiàn)很好的抑制病癥效果、同時兼顧安全性和耐受性。2016年5月，由康乃德生物醫(yī)藥和蘇州康乃德生物醫(yī)藥共同申報中國化藥1.1類臨床研究，當前臨床已擬用于多個適應癥，涵蓋復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥；但當前最高狀態(tài)處于II期臨床的適應癥為克羅恩病。

NO3：BAT-4306F

百奧泰生物開發(fā)的BAT-4306F，為重組Fc糖基化修飾抗CD20人源化單克隆抗體，是一種Fc糖基化修飾的IgG1類人鼠嵌合單克隆抗體，經(jīng)糖基化修飾，具有明顯的ADCC增強效應。該藥主要用于治療非霍奇金淋巴瘤，但臨床適應癥的選擇也納入了多發(fā)性硬化癥。2017年8月，由百奧泰生物在中國遞交的新藥臨床試驗（IND）申請（治療用生物制品1類）獲CDE受理，2018年10月，BAT4306F治療復發(fā)/難治CD20陽性B細胞性非霍奇金淋巴瘤的Ⅰ期臨床試驗在中國完成首例受試者入組。

數(shù)據(jù)來源：

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2. ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Mult Scler, 2018 ,24(2): 96-120.

3. An update on new and emerging therapies for relapsing remitting multiple sclerosis. Am J Manag Care, 2013, 19 (17 Suppl): s343-354.

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5. The Epidemiology and Genetics of Amyotrophic Lateral Sclerosis in China. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2018.02.035

6. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/

7. http://www.hanjianbing.org/index!index.action

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