間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子 (c-Mesenchymal-epithelial transition factor, c-Met)是受體酪氨酸激酶的一種，較早就被發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞的活動(dòng)中起到重要作用。這個(gè)蛋白對(duì)于腫瘤研究領(lǐng)域來說并不陌生，早在2008年，Nature Review Drug Discovery就發(fā)表過一篇關(guān)于c-Met抑制劑的詳細(xì)綜述。這么多年，涉及c-Met靶點(diǎn)的項(xiàng)目并不在少數(shù)，該靶點(diǎn)卻又未曾如EGFR或PD-1等明星靶點(diǎn)一般碩果累累，屢出新藥，其境遇頗像某些實(shí)力精湛卻又低調(diào)為人的老戲骨。近年來，由于基礎(chǔ)科研和臨床研究的諸多新的進(jìn)展和發(fā)現(xiàn)，尤其最近諾華卡馬替尼的NDA申請(qǐng)被FDA受理并獲得優(yōu)先審評(píng)、復(fù)宏漢霖抗c-Met單抗進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，讓c-Met靶向藥物的研發(fā)重新吸引了眾人目光。c-Met這個(gè)靶點(diǎn)也恰似奇峰陡起，再戰(zhàn)江湖。

c-Met過度激活：驅(qū)動(dòng)癌變的關(guān)鍵信號(hào)

c-Met是表達(dá)在細(xì)胞表面的受體，其配體為肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）。HGF屬于可溶性細(xì)胞因子家族，也是纖溶酶原相關(guān)生長(zhǎng)因子家族的成員。它由間充質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞合成，通過旁分泌機(jī)制激活HGF/c-Met信號(hào)，發(fā)揮其生物學(xué)功能。正常生理狀態(tài)下，HGF/c-Met可介導(dǎo)胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖、受傷組織修復(fù)和神經(jīng)肌肉的形成，并受抑癌基因p53的調(diào)控。如同Oct4等諸多胚胎干細(xì)胞特征密切相關(guān)的基因，一旦那層窗戶紙被捅破，它們往往會(huì)變成驅(qū)動(dòng)生成腫瘤細(xì)胞的重要基因。

事實(shí)也確實(shí)如此。大量研究顯示，c-Met被過度激活，有可能會(huì)啟動(dòng)正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并進(jìn)一步帶動(dòng)其侵襲、轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散等后續(xù)事件的發(fā)生。細(xì)胞癌變的一個(gè)典型標(biāo)志是出現(xiàn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial- to-mesenchymal transition)，而c-Met就被認(rèn)為在其中起到了關(guān)鍵的驅(qū)動(dòng)作用。此外，c-Met基因也是腫瘤干細(xì)胞自我更新和克隆聚集重要的調(diào)控節(jié)點(diǎn)。

c-Met激活的細(xì)胞內(nèi)下游信號(hào)通路主要方向包括：細(xì)胞增殖和分化、細(xì)胞生存、DNA修復(fù)等。當(dāng)結(jié)合配體HGF后，c-Met通過形成二聚體和近膜區(qū)域若干位點(diǎn)的磷酸化實(shí)現(xiàn)活化，激活下游的一系列信號(hào)通路，啟動(dòng)相關(guān)的細(xì)胞生理生化功能。參與和涉及c-Met信號(hào)通路的分子，許多都是大家耳熟能詳?shù)哪[瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域明星靶點(diǎn)，諸如PI3K、GRB2、STAT3、GAB1、SHP2、RAS等，這些靶點(diǎn)的激活往往又會(huì)帶動(dòng)其自身相關(guān)的更加復(fù)雜和龐大的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，可謂牽一發(fā)而動(dòng)全身。近年的不少臨床發(fā)現(xiàn)也顯示，c-Met基因突變正是在許多腫瘤藥物耐藥的關(guān)鍵所在。

c-Met相關(guān)信號(hào)通路示意

來源：Comoglio PM, et al [2]

c-Met基因異常：高頻癌種的中國(guó)特色

許多癌種類型中都存在c-Met基因的異常表達(dá)，諸如腦癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、肝癌等。值得關(guān)注的是，c-Met基因異常表達(dá)的癌癥類型中，好幾種都和中國(guó)人群密切相關(guān)，最為典型的就是胃癌和結(jié)直腸癌。

胃癌是全世界第四大常見的癌癥，中國(guó)是全球胃癌最高發(fā)地區(qū)，根據(jù)Globocan流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2015年全球新增胃癌患者103萬例，其中45萬例為中國(guó)患者，占全球新增病人數(shù)的44%；且中國(guó)胃癌的初次診斷晚期比例較發(fā)達(dá)國(guó)家更高，因此帶來較高的死亡率。2015年中國(guó)胃癌死亡人數(shù)約36.5萬，位列國(guó)內(nèi)惡性腫瘤死亡數(shù)第三位。大約10-20%的胃癌顯示c-Met基因拷貝數(shù)增加；中國(guó)胃癌病人c-Met基因突變陽性率約為25%。

結(jié)直腸癌也屬于中國(guó)高發(fā)疾病，發(fā)病率和死亡率均保持上升趨勢(shì)。根據(jù)Globocan流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2015年全球新增結(jié)直腸癌180萬例，其中51萬例為中國(guó)患者，占全球新增病人數(shù)的28%，且年輕人的發(fā)病率逐年增高；中國(guó)結(jié)直腸癌死亡病人數(shù)24萬例，占全球結(jié)直腸癌死亡數(shù)的28%，每年遞增約4%，給患者、醫(yī)療保險(xiǎn)以及社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)。結(jié)直腸癌病人c-Met基因突變陽性率約為15.3%。

c-Met在不同癌種基因異常表達(dá)情況

來源：Paolo M.Comoglio, et al [1]

外顯子14缺失：c-Met被阻斷的負(fù)向調(diào)控

如前所述，c-Met的不適當(dāng)激活促進(jìn)細(xì)胞增殖、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、侵襲性和血管生成，并與更具侵襲性的表型和較低的生存率相關(guān)。腫瘤細(xì)胞中，c-Met的調(diào)控機(jī)制可能包括：1)HGF配體激活表達(dá)；2）c-Met基因擴(kuò)增引起過度表達(dá)；3）c-Met基因突變引起過度表達(dá)。這些變化往往會(huì)導(dǎo)致c-Met激酶信號(hào)通路的持續(xù)過度激活，甚至對(duì)配體的結(jié)合也變得過度敏感，進(jìn)而引起細(xì)胞自發(fā)的持續(xù)增殖和癌癥的進(jìn)一步發(fā)展。

近年來最受關(guān)注的c-Met基因突變類型是外顯子14缺失突變。c-Met基因外顯子14位于蛋白近膜區(qū)域，與c-Met內(nèi)吞和降解密切相關(guān)。由此可見，如果缺失了外顯子14片段，c-Met功能的內(nèi)吞和降解會(huì)受到嚴(yán)重?fù)p失，帶來信號(hào)通路持續(xù)激活。

c-Met基因外顯子14缺失突變最早被發(fā)現(xiàn)于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，相關(guān)研究也比較充分。統(tǒng)計(jì)顯示，該突變?cè)诜蜗侔┲械陌l(fā)生率約為3%，在肺腺鱗癌中的發(fā)生率約為5%，在化療耐藥的肺肉瘤癌中則高達(dá)32%。有臨床研究顯示，對(duì)于包含c-Met基因外顯子14缺失突變的肺腺癌患者，靶向抑制c-Met的策略已經(jīng)展現(xiàn)出積極的臨床效果。越來越多的研究使得c-Met在NSCLC領(lǐng)域中正逐漸上升為與EGFR和ALK一樣重要的治療靶點(diǎn)。

小分子c-Met靶向藥物：從多激酶抑制劑到具有高選擇性的單一激酶抑制劑

靶向c-Met的在研新藥不在少數(shù)。根據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫，以c-Met為靶點(diǎn)，可以檢索到包括大分子和小分子在研藥物共計(jì)78項(xiàng)。不過目前已經(jīng)上市的c-Met靶向藥物并不多。FDA目前只批準(zhǔn)了兩款對(duì)包括c-Met在內(nèi)的多種激酶都具有抑制效果的小分子藥物，大分子則還沒有c-Met靶向藥物獲批上市。

后續(xù)還有一些在研的特異性靶向c-Met靶點(diǎn)的小分子TKI，包括諾華的卡馬替尼（capmatinib，INC280）。今年2月，F(xiàn)DA受理了卡馬替尼的新藥上市申請(qǐng)（NDA），并授予優(yōu)先審評(píng)資格。由于FDA向一項(xiàng)NDA授出優(yōu)先審評(píng)資格的條件是要求其在臨床試驗(yàn)中展示出了優(yōu)于當(dāng)前現(xiàn)有療法的數(shù)據(jù)，這也說明有足夠證據(jù)顯示特異性抑制c-Met信號(hào)通路相比標(biāo)準(zhǔn)療法能夠顯著改善這類患者的治療效果，而卡馬替尼背后的科學(xué)機(jī)制也受到主流市場(chǎng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的重視。如果卡馬替尼獲批，也將為全球其他c-Met抑制劑的開發(fā)增強(qiáng)信心。

中國(guó)也有若干在研的多靶點(diǎn)或單靶點(diǎn)c-Met抑制劑，不過大分子類的c-Met特異性抑制劑項(xiàng)目目前仍是鳳毛麟角。

HLX55單抗：從阻斷到降解，雙機(jī)制抑制c-Met通路

作為細(xì)胞膜表面的靶點(diǎn)，c-Met為抗體類藥物開發(fā)提供了機(jī)會(huì)。靶向c-Met的單抗藥物選擇性強(qiáng)，安全性優(yōu)勢(shì)也比較明顯。此外，大分子藥物半衰期較長(zhǎng)，用藥頻率較低，患者用藥依從性較好。

目前全球尚無靶向c-Met的大分子藥物獲批上市，在研大分子c-Met抑制劑多數(shù)都是單抗藥物，也有個(gè)別是抗體偶聯(lián)藥物和雙抗。目前國(guó)內(nèi)公司獲批進(jìn)入臨床的大分子c-Met抑制劑包括復(fù)宏漢霖的HLX55和恒瑞的SHR-A1403。復(fù)宏漢霖的HLX55在臨床前體外和動(dòng)物模型中均顯示出抗腫瘤作用和良好的安全性，為后續(xù)開展人體臨床試驗(yàn)提供了科學(xué)基礎(chǔ)。HLX55已于2019年9月和10月相繼獲得臺(tái)灣TFDA和中國(guó)大陸NMPA的臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)。近日，HLX55針對(duì)晚期實(shí)體瘤的臨床I期研究已經(jīng)在中國(guó)臺(tái)灣完成首例患者給藥。

HLX55是一種人源化IgG2。有意思的是，作為單抗類藥物，HLX55可以高效特異阻斷c-Met與配體的結(jié)合之外，還有一項(xiàng)獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)：可以同時(shí)誘導(dǎo)c-Met內(nèi)吞和降解。通過這樣的雙重作用機(jī)制，增強(qiáng)了對(duì)c-Met信號(hào)通路的抑制作用，從而有望展現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤作用效果。

正如此前提到，外顯子14在正常生理狀態(tài)下，對(duì)于誘導(dǎo)c-Met降解并下調(diào)c-Met通路信號(hào)至關(guān)重要，外顯子14的缺失正是c-Met通路過度活化的重要原因。HLX55的臨床前數(shù)據(jù)顯示，即使是在c-Met基因外顯子14缺失的肺癌細(xì)胞系中，HLX55依然可以成功誘導(dǎo)目標(biāo)蛋白降解，對(duì)于c-Met基因外顯子14缺失突變引起的耐藥群體，HLX55這個(gè)特征在臨床上可能有著更為重要的意義。

綜合來看，HLX55作為一款靶向c-Met的創(chuàng)新單抗藥物，未來有望為c-Met異?；罨嚓P(guān)的腫瘤患者人群帶來更為精準(zhǔn)高效的治療選擇，對(duì)于復(fù)宏漢霖則有著深入積累對(duì)c-Met相關(guān)信號(hào)通路的了解與數(shù)據(jù)、進(jìn)一步豐富抗腫瘤產(chǎn)品管線布局、增加管線覆蓋瘤種的戰(zhàn)略意義。c-Met突變的主要癌種，包括肺癌、結(jié)直腸癌和胃癌，均是其高度關(guān)注的適應(yīng)癥。另外也值得注意的是，HLX55在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，即使微小劑量（0.1mg/kg）也能對(duì)人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤產(chǎn)生較好的抑制作用（見下圖）。HLX55的推進(jìn)，勢(shì)必能夠進(jìn)一步加強(qiáng)復(fù)宏漢霖在這些領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)與市場(chǎng)地位。

不同劑量HLX55在人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤異種移植模型中對(duì)腫瘤的抑制作用

HLX55聯(lián)合用藥與相關(guān)雙抗未來可期

除了單獨(dú)用藥，c-Met抑制劑與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用的潛力也在受到越來越多的關(guān)注，研究較多的是EGFR抑制劑。

c-Met突變?cè)诜伟┲斜谎芯康幂^為充分，是引起EGFR TKI耐藥的重要原因。包括當(dāng)紅明星，三代EGFR TKI奧希替尼耐藥，除了熟知的C797S突變外，c-Met基因突變擴(kuò)增同樣是耐藥的主要原因。國(guó)際國(guó)內(nèi)的多項(xiàng)臨床研究曾顯示，EGFR抑制劑和c-Met抑制劑聯(lián)用，臨床上顯示出很好的治療效果。吳一龍教授就曾在2018年ESMO報(bào)道，c-Met抑制劑聯(lián)合EGFR抑制劑吉非替尼，對(duì)既往EGFR-TKI耐藥的c-Met突變EGFR陽性非小細(xì)胞肺癌患者能夠取得較好的治療效果。這些結(jié)果也為未來HLX55適用場(chǎng)景的進(jìn)一步拓展提供了想象空間。

此外，c-Met通路異常作為一些腫瘤發(fā)生和出現(xiàn)耐藥的驅(qū)動(dòng)因素，其抑制劑與靶向PD-1等腫瘤免疫治療相關(guān)靶點(diǎn)的藥物以及抗血管生成相關(guān)靶點(diǎn)的藥物可能存在較好的互補(bǔ)協(xié)同作用。若未來有聯(lián)合用藥的探索，則可以同時(shí)針對(duì)腫瘤發(fā)生和發(fā)展的“內(nèi)因”以及腫瘤微環(huán)境“外因”雙管齊下，是一個(gè)值得關(guān)注的方向。

不僅如此，HLX55潛在的聯(lián)合用藥可能，對(duì)于復(fù)宏漢霖這樣Pipeline和腫瘤治療的靶點(diǎn)布局都已經(jīng)十分完備的創(chuàng)新型藥企，毫無疑問意味著更多的協(xié)同機(jī)會(huì)，這也與復(fù)宏漢霖一直著力推進(jìn)的“Global+Combo”聯(lián)合治療戰(zhàn)略相吻合。復(fù)宏漢霖已經(jīng)擁有HLX07 (EGFR)，完全可以探索EGFR+c-Met的自有單抗組合聯(lián)用。此外，包括具有抗血管生成作用的HLX04(VEGF)，以及腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑HLX10 (PD-1) 、HLX20(PD-L1) 等在研品種，也有機(jī)會(huì)嘗試與HLX55的聯(lián)合用藥?？紤]到c-Met抑制在胃癌治療上的潛力，HLX55與HLX22（新型抗HER2單抗）的聯(lián)合也許能夠?yàn)槲赴┑闹委煄韻湫碌乃悸?。由于自有產(chǎn)品線豐富，開展聯(lián)合用藥研究所需的溝通成本、實(shí)際可執(zhí)行性等方面都具有較大的優(yōu)勢(shì)。

除了聯(lián)合用藥，HLX55作為抗c-Met單抗，其開發(fā)過程無疑能夠?yàn)閺?fù)宏漢霖積累豐富的c-Met抗體與受體相互作用、藥效結(jié)構(gòu)等方面的數(shù)據(jù)與經(jīng)驗(yàn)，在此基礎(chǔ)上再依托復(fù)宏漢霖在腫瘤免疫和抗血管生成相關(guān)靶點(diǎn)的抗體研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，以及已經(jīng)建立起的完善的雙特異性抗體研發(fā)平臺(tái)，有理由期待c-Met/PD-1、c-Met/EGFR等靶點(diǎn)組合的雙特異性抗體是一個(gè)值得進(jìn)一步期待與評(píng)估的方向，有望顯著提升復(fù)宏漢霖現(xiàn)有Pipeline的價(jià)值和市場(chǎng)機(jī)會(huì)。

國(guó)內(nèi)外也有若干c-Met/PD-1、c-Met/EGFR雙抗在早期研究中取得了積極數(shù)據(jù)，為這一方向的可行性積累了更多證據(jù)[3-6]。例如，羅氏的一項(xiàng)早期研究結(jié)果顯示，其研發(fā)的c-Met/EGFR雙抗(MetHer1)在HGF高表達(dá)的NSCLC異種移植小鼠模型中展示出了強(qiáng)效的抗腫瘤效果，且對(duì)人前列腺癌細(xì)胞系遷移及侵襲的抑制效果強(qiáng)于抗c-Met單抗與抗EGFR單抗聯(lián)合給藥的抑制效果。

另外一款強(qiáng)生在研的c-Met/EGFR雙抗(JNJ-61186372)也對(duì)c-Met或/和EGFR驅(qū)動(dòng)的NSCLC腫瘤模型展現(xiàn)出了較好的抑制效果，且在食蟹猴體內(nèi)研究中未觀察到重大毒性。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究顯示c-Met/PD-1雙抗在體外實(shí)驗(yàn)中能夠有效抑制c-Met和PD-L1均高表達(dá)的胃癌細(xì)胞和肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移和抗凋亡作用。