諾和諾德公司的Saxenda自2014年獲得FDA批準以來，已成為全球最暢銷的肥胖治療藥物，在全球肥胖處方藥市場占有約56%的份額。2019年，該產(chǎn)品的銷售額猛增47%，達56.8億丹麥克朗（約合8.5億美元）。

Saxenda的有效成分是利拉魯肽，它是胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物。GLP-1在腸道產(chǎn)生，通過與GLP-1受體相結(jié)合刺激胰島素的分泌，其在大腦中的活性與飽腹感誘導作用有關(guān)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，GLP-1受體在下丘腦和腦干神經(jīng)元呈高水平表達，但利拉魯肽影響的確切神經(jīng)元位置仍不清楚。

3月4日，賓夕法尼亞大學的研究人員在Science Translational Medicine上發(fā)表的一項最新研究證明，大腦孤束核（NTS）區(qū)域的一部分神經(jīng)元可能在利拉魯肽的食欲抑制效應中發(fā)揮作用 [1]。

圖片來源：Science Translational Medicine [1]

“這一發(fā)現(xiàn)為未來的肥胖癥藥物開發(fā)打開了大門，這些藥物可以與FDA批準的治療肥胖癥的療法結(jié)合使用，”領(lǐng)導該研究的Matthew Hayes博士說，“我們對藥物的作用了解得越多，就越能弄清在藥物聯(lián)合使用中可以操縱其他哪些大腦系統(tǒng)，來幫助患者減輕更多體重?！?

先前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大腦NTS中表達大量的GLP-1受體，它傳遞來自胃腸道和心血管系統(tǒng)的神經(jīng)信號。因此，Hayes和同事們探討了NTS在幫助利拉魯肽調(diào)節(jié)食物攝入中的作用。

首先，他們敲除了大鼠NTS中的GLP-1受體，并與正常大鼠進行了比較。在為期3周的治療過程中，他們發(fā)現(xiàn)利拉魯肽顯著減少了正常大鼠的進食。相比之下，GLP-1受體敲除大鼠的食物攝入受到的長期影響不太明顯（下圖A），對于這一組，利拉魯肽只在第1周藥物治療中減少了食物的攝入（下圖B）。

NTS中GLP-1受體的敲除減弱了長期服用利拉魯肽的食物攝取和體重減少作用。Veh：空白給藥；Lirag：利拉魯肽（圖片來源：Science Translational Medicine [1]）

接著，對與利拉魯肽結(jié)合的確切NTS細胞的進一步研究指向了γ－氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，簡稱GABA）能神經(jīng)元。研究人員發(fā)現(xiàn)約37%的 NTS GLP-1受體在GABA能神經(jīng)元上表達。他們還證明，選擇性阻斷 NTS GABA能神經(jīng)元可阻止利拉魯肽發(fā)揮其抑制食欲的作用。

NTS中的GABA能神經(jīng)元介導利拉魯肽對食物攝取和體重的影響。Veh：空白給藥；Lirag：利拉魯肽；CNO：氯氮平N-氧化物，可選擇性沉默NTS內(nèi)的GABA能神經(jīng)元。（圖片來源：Science Translational Medicine [1]）

“我們縮小了對NTS的研究范圍，以更全面地了解大腦中這個部位對體重調(diào)節(jié)的重要性，”該研究的第一作者Samantha Fortin說，“我們發(fā)現(xiàn)NTS中的GABA能神經(jīng)元對利拉魯肽引起厭食的作用很重要，其他針對大腦中這種獨特細胞群的化合物或基因操作可能有助于治療肥胖癥?！?

Hayes和他的團隊還正在研究市場上的其他GLP-1藥物，以及它們與其他管線抗肥胖藥物的聯(lián)合使用，來觀察這些藥物之間的相互作用是否繼續(xù)由腦干這一區(qū)域的相同GABA能神經(jīng)元介導。

“我們的目標是發(fā)明更多的減肥療法，”Hayes說，“這項研究結(jié)果使我們離全面實現(xiàn)更好的肥胖治療策略更近一步?！?