自新冠疫情發(fā)生以來(lái)，除中國(guó)外，新型冠狀病毒已在亞洲、歐洲、美洲、非洲等地區(qū)近104個(gè)國(guó)家造成接近3萬(wàn)人感染，韓國(guó)、伊朗、意大利、日本等國(guó)的疫情呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)。雖然世衛(wèi)組織WHO并不認(rèn)同，但《自然》和《科學(xué)》雜志已分別發(fā)文，稱新冠肺炎疫情可能已經(jīng)“全球大流行”。

在新冠肺炎可能“全球大流行”的背景下，針對(duì)其治療的特效藥研發(fā)顯得更為迫切。根據(jù)目前已公布初步結(jié)果的部分研究來(lái)看，瑞德西韋、法匹拉韋、磷酸氯喹、硫酸羥氯喹等均有可能成為治療新冠肺炎的特效藥，其中磷酸氯喹、硫酸羥氯喹均為傳統(tǒng)的抗瘧藥物。

圖1. 全球疫情升級(jí)（圖源：人民日?qǐng)?bào)）

那么傳統(tǒng)抗瘧藥物是如何被應(yīng)用到當(dāng)前新冠肺炎疫情治療中的呢？

抗瘧藥物抗新冠肺炎效能

截止3月8日，登記在ClinicalTrials.gov[1]與ChiCTR中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心[2]上的臨床研究中涉及抗瘧藥物的共有22項(xiàng)，涉及的藥物有磷酸氯喹、硫酸羥氯喹及雙氫青蒿素哌喹（見(jiàn)文末附表）。

氯喹在體外對(duì)SARS-CoV-2的有效性已在2月4日發(fā)表在《Cell Research》上的一篇文章中得到了驗(yàn)證，該研究表明氯喹可以在低微摩爾濃度下有效阻斷病毒感染并顯示出高SI（EC50 = 1.13 μM; CC50> 100μM，SI blocked> 88.50）[3]。而羥氯喹雖然未有相關(guān)體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)表，但其與氯喹高度的相似性也表明其在體外對(duì)SARS-CoV-2也有相當(dāng)?shù)幕钚?。且由于氯喹、羥氯喹具有免疫調(diào)節(jié)的作用，在治療與免疫系統(tǒng)相關(guān)的新冠肺炎中可能會(huì)有獨(dú)特的效果。而雙氫青蒿素哌喹的有效成分與氯喹、羥氯喹結(jié)構(gòu)并無(wú)相似性，對(duì)于它的體外活性目前不得而知。

那么，磷酸氯喹、硫酸羥氯喹及雙氫青蒿素哌喹在抗新冠肺炎的臨床實(shí)踐中效果如何呢？

磷酸氯喹

磷酸氯喹的抗新冠肺炎效能第一次引起公眾關(guān)注是在2月15日國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制新聞發(fā)布會(huì)上，會(huì)上科技部生物中心主任張新民稱科研公關(guān)組在多輪篩選的基礎(chǔ)上聚焦到磷酸氯喹、倫地西韋(瑞德西韋)、法匹拉韋等少數(shù)藥物，先后開(kāi)展了臨床試驗(yàn)，目前部分藥物已初步顯示出良好的臨床療效。

圖2. 磷酸氯喹片

在這之后關(guān)于磷酸氯喹的臨床研究迅速吸引了人們的廣泛關(guān)注，人們也對(duì)磷酸氯喹治療新冠肺炎的效果報(bào)以極大的期待。在2月19日，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布第六版新型冠狀病毒肺炎診療方案中就將磷酸氯喹納入其中；2月20日，廣東省科技廳及廣東省衛(wèi)生健康委磷酸氯喹治療新冠狀病毒肺炎多中心協(xié)作組在《中華結(jié)核和呼吸雜志》上發(fā)表了“磷酸氯喹治療新型冠狀病毒肺炎的專家共識(shí)”[4]。

在2月21日國(guó)務(wù)院舉行的新聞發(fā)布會(huì)上，科技部副部長(zhǎng)徐南平表示：“使用磷酸氯喹治療的輕癥、普通型癥狀的病例130例，都沒(méi)有向重癥轉(zhuǎn)變；另外治療的5例重癥，有4例已經(jīng)出院，1例轉(zhuǎn)為普通型。國(guó)家將在更大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)上證明它的療效?！?

然而，2月21日湖北省衛(wèi)健委向湖北各市、州、直管市衛(wèi)健委及部省屬醫(yī)療機(jī)構(gòu)下發(fā)《關(guān)于嚴(yán)密觀察磷酸氯喹使用不良反應(yīng)的通知》，要求在使用磷酸氯喹過(guò)程中進(jìn)行嚴(yán)密觀察，出現(xiàn)不良反應(yīng)的個(gè)案信息請(qǐng)及時(shí)報(bào)告省衛(wèi)健委。關(guān)于磷酸氯喹的不良反應(yīng)迅速引發(fā)了人們對(duì)其安全性的擔(dān)憂。

2月24日，鐘南山院士與武漢前方的廣東醫(yī)療隊(duì)ICU治療團(tuán)隊(duì)再次開(kāi)展遠(yuǎn)程視頻會(huì)診會(huì)議上，鐘南山院士回應(yīng)記者關(guān)于磷酸氯喹、阿比多爾對(duì)新冠肺炎治療的效果如何的問(wèn)題時(shí)表示：“這幾個(gè)藥要是單獨(dú)比較的話，阿比多爾和克力芝轉(zhuǎn)陰的時(shí)間平均是6-7天，氯喹的話，根據(jù)中山二院和中山五院共同研究的結(jié)果，從108個(gè)病人單臂觀察的話，患者用藥后平均轉(zhuǎn)陰的時(shí)間是4.2天?！倍P(guān)于磷酸氯喹的安全性，鐘南山院士也表示可通過(guò)對(duì)治療方案進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整進(jìn)行控制。

目前，磷酸氯喹已成為臨床救治用藥。3月6日，在國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制新聞發(fā)布會(huì)上公布主要收治重型和危重型患者的武漢同濟(jì)醫(yī)學(xué)院協(xié)和醫(yī)院西院區(qū)有285人次使用磷酸氯喹作為治療藥物，目前為止尚未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

通過(guò)查詢數(shù)據(jù)庫(kù)得知，有32個(gè)廠家（如昆藥集團(tuán)、華北制藥等）生產(chǎn)磷酸氯喹，共43個(gè)批件。在抗擊新冠肺炎疫情的大背景下，很多已不再生產(chǎn)氯喹的廠家均已恢復(fù)了氯喹的生產(chǎn)，包括廣東眾生藥業(yè)、上海上藥中西制藥有限公司、重慶康樂(lè)制藥、重慶西南制藥二廠等。有如此多的廠商，一旦磷酸氯喹抗新冠肺炎的有效性被臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，其大規(guī)模供應(yīng)應(yīng)該不會(huì)是問(wèn)題。

硫酸羥氯喹

圖3. 氯喹與羥氯喹的結(jié)構(gòu)式

硫酸羥氯喹為羥氯喹的硫酸鹽形式，羥氯喹與氯喹結(jié)構(gòu)極為相似，僅僅是在氯喹結(jié)構(gòu)上使用羥乙基替代了的其中一個(gè)乙基，其治療作用與氯喹相近，但毒副作用缺顯著減少。作為一種抗瘧藥物，由于羥氯喹具有免疫調(diào)節(jié)的作用，目前在臨床上還被用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，青少年慢性關(guān)節(jié)炎，盤狀和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。由于羥氯喹與氯喹高度相似的結(jié)構(gòu)，大家對(duì)羥氯喹治療新冠肺炎的效能也一直抱有很大期待。

2月20日，武漢大學(xué)人民醫(yī)院官網(wǎng)轉(zhuǎn)載了健康報(bào)的一篇報(bào)道《羥氯喹治療新冠肺炎有短期療效》[5]。該報(bào)道中，研究人員在早期發(fā)現(xiàn)該院皮膚科經(jīng)治的80例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)現(xiàn)均無(wú)人感染新冠病毒肺炎，由于懷疑這一現(xiàn)象與患者長(zhǎng)期使用羥氯喹有關(guān)，研究組提出開(kāi)展羥氯喹治療新冠病毒肺炎患者的臨床試驗(yàn)。

圖4. 硫酸羥氯喹片

該報(bào)道指出，截至2月17日，該院“羥氯喹+基礎(chǔ)治療組”入組20例新冠肺炎患者，使用羥氯喹治療后，患者在1～2天臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)。在使用5天后復(fù)查胸部CT，19例有明顯吸收好轉(zhuǎn)；僅1例患者（此前有腎功能不全）胸部CT有進(jìn)展，但該患者在使用羥氯喹第二天臨床癥狀有明顯好轉(zhuǎn)。此外，入組的普通型患者均未進(jìn)展為重癥，其中1例已于2月13日出院。由于該研究病例較少，目前也無(wú)法確證羥氯喹對(duì)于新冠肺炎的有效性，但是由于其與氯喹結(jié)構(gòu)上高度的相似性，對(duì)于羥氯喹的有效性還是很值得期待的。

通過(guò)查詢數(shù)據(jù)庫(kù)得知，有8個(gè)廠家生產(chǎn)硫酸羥氯喹片劑及原料藥，共21個(gè)批件。目前國(guó)產(chǎn)藥物生產(chǎn)廠家為上海上藥中西制藥有限公司、進(jìn)口藥物廠商為賽諾菲制藥。

表1. 硫酸羥氯喹廠商

雙氫青蒿素哌喹

圖5. 雙氫青蒿素哌喹有效成分

雙氫青蒿素哌喹是一種復(fù)方制劑，有效成分為雙氫青蒿素與磷酸哌喹（每片含雙氫青蒿素40 mg,磷酸哌喹320 mg），適用于各種瘧疾，尤其是多重抗藥性惡性瘧。目前尚無(wú)該藥物關(guān)于新型冠狀病毒體外活性的研究，由于兩種有效成分的分子結(jié)構(gòu)與氯喹、羥氯喹截然不同，因此也無(wú)法推測(cè)其抗新型冠狀病毒活性究竟如何。

2月22日，ChiCTR中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心登記了一項(xiàng)“雙氫青蒿素哌喹治療輕型/普通型新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的臨床療效評(píng)價(jià)”的臨床研究，該研究主要針對(duì)輕型、普通型患者的治療，目前尚無(wú)關(guān)于該研究的結(jié)果公布。

通過(guò)查詢數(shù)據(jù)庫(kù)得知，有2個(gè)廠家生產(chǎn)雙氫青蒿素哌喹，分別是貝克諾頓（浙江）制藥有限公司與重慶華友制藥有限公司。

結(jié)語(yǔ)

雖然世衛(wèi)組織（WHO）更加青睞瑞德西韋，但是根據(jù)目前已有的數(shù)據(jù)，以上抗瘧藥物已初步展示出了良好的抗新冠肺炎效能，相比沒(méi)有更多臨床數(shù)據(jù)公布的瑞德西韋來(lái)說(shuō)，保持投放在抗瘧藥物治療研究的資源與精力，繼續(xù)開(kāi)發(fā)抗瘧藥物的應(yīng)用可能更加現(xiàn)實(shí)。當(dāng)然，也期待后期各種有效治療方案百花齊放，使得疫情在國(guó)內(nèi)乃至世界范圍內(nèi)的擴(kuò)散得到控制。

附表 涉及抗瘧藥物治療的新冠肺炎臨床試驗(yàn)

參考來(lái)源

[1] ClinicalTrials.gov 官網(wǎng)https://www.clinicaltrials.gov

[2] 中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（ChiCTR）官網(wǎng)http://www.chictr.org.cn

[3] Wang M et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus(2019-nCoV) in vitro[J]. Cell Research.

[4] 廣東省科技廳及廣東省衛(wèi)生健康委磷酸氯喹治療新冠狀病毒肺炎多中心協(xié)作組. 磷酸氯喹治療新型冠狀病毒肺炎的專家共識(shí) [J/OL] . 中華結(jié)核和呼吸雜志,2020,43 (2020-02-20)

[5] 武漢大學(xué)人民醫(yī)院官網(wǎng)《羥氯喹治療新冠肺炎有短期療效》