亞盛醫(yī)藥9日宣布，公司臨床開發(fā)階段1類新藥Bcl-2抑制劑APG-2575日前接連獲得美國FDA兩項臨床試驗許可，將分別開展作為單藥或聯(lián)合治療復(fù)發(fā)/難治慢性淋巴細胞白血病 (Chronic Lymphocytic Leukemia, r/r CLL) /小淋巴細胞淋巴瘤 (Small Lymphocytic Lymphoma, r/r SLL) 的Ib/ II期研究；作為單藥或聯(lián)合治療華氏巨球蛋白血癥 (Waldenstr?m Macroglobulinemia, WM) 的Ib /II期研究。此外，APG-2575日前還在中國獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥物審評中心 (CDE) 臨床許可，將開展單藥或聯(lián)合治療復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病 (Acute myeloid leukemia, r/r AML) 的Ib期研究。

APG-2575是亞盛醫(yī)藥臨床開發(fā)階段的新型口服Bcl-2選擇性小分子抑制劑，通過選擇性抑制Bcl-2蛋白來恢復(fù)腫瘤細胞程序性死亡機制（細胞凋亡），從而殺死腫瘤，擬用于治療多種血液惡性腫瘤。以Bcl-2家族蛋白為靶點的藥物研發(fā)多年來被證實是極其困難的，但2016年4月在美國成功上市的Bcl-2選擇性抑制劑Venclexta為該靶點藥物的開發(fā)提供了強有力的臨床驗證依據(jù)。APG-2575則是在全球?qū)用胬^Venclexta之后罕有的進入臨床開發(fā)階段的Bcl-2選擇性抑制劑。APG-2575去年在中國啟動血液腫瘤的I期臨床研究，成為首個進入臨床階段的國產(chǎn)Bcl-2選擇性抑制劑。

此前，APG-2575針對治療血液腫瘤的I期臨床試驗已在美國和澳大利亞啟動,迄今未觀察到任何劑量限制性毒性（DLT）以及Bcl-2抑制劑常見的腫瘤溶解綜合征（TLS），顯示了APG-2575在臨床試驗中的良好的安全性。正是基于APG-2575良好的臨床前數(shù)據(jù)及早期臨床數(shù)據(jù)，亞盛醫(yī)藥針對APG-2575在聯(lián)合CD20 單抗、BTK抑制劑等藥物治療CLL/SLL、WM、AML的Ib/ II期研究接連獲得中美兩國藥監(jiān)部門的臨床許可。

APG-2575單藥或聯(lián)合利妥昔單抗（rituximab）/acalabrutinib治療復(fù)發(fā)難治CLL/SLL患者的Ib/ II期研究

該項研究為全球多中心、開放性Ib/ II期劑量療效探索研究，旨在評估APG-2575單藥或者聯(lián)合rituximab/acalabrutinib治療復(fù)發(fā)難治CLL/SLL患者的安全性、耐受性，并初步評估有效性。

CLL/SLL是一種成熟 B淋巴細胞克隆增殖性腫瘤，是歐美發(fā)達國家發(fā)病率最高的成人白血病，約占所有白血病的 30%，年發(fā)病率2-6/10萬人，65歲以上高達12.8/10萬人[1]。CLL發(fā)病率在亞洲國家雖較歐美低，但近年呈上升趨勢，具有發(fā)病年齡低、侵襲度高等特點。盡管一線方案明顯提高CLL患者初治緩解率，但需長期服藥控制病情，一旦復(fù)發(fā)往往預(yù)后極差。而近期研究發(fā)現(xiàn)，BTK抑制劑依魯替尼（ibrutinib）聯(lián)合Bcl-2抑制劑治療CLL具有深度反應(yīng)率高的優(yōu)點，甚至有可能變長期治療為有限周期治療，為CLL患者臨床治愈和停藥提供可能。這無疑也為APG-2575的聯(lián)合用藥探索提供了基礎(chǔ)。

APG-2575單藥或聯(lián)合依魯替尼（ibrutinib）/利妥昔單抗（rituximab）治療WM患者的Ib/ II期研究

該項研究為全球多中心、開放性Ib/ II期劑量療效探索研究，旨在評估APG-2575單藥或者聯(lián)合依魯替尼（ibrutinib）/利妥昔單抗（rituximab）治療WM患者的安全性、耐受性、PK特征及初步的療效觀察。

WM是一種少見的惰性成熟B細胞淋巴瘤。目前指南推薦的WM的治療方案客觀緩解率(ORR) 可達到80%，但是很好部分緩解（VGPR）以上的較深緩解率很低（20%左右或更低），較多患者最終會復(fù)發(fā)或進展。同時，WM的中位發(fā)病年齡在70歲左右，患者身體狀態(tài)常常不能夠耐受強烈治療。因此WM治療效果的提高是臨床迫切需要解決的問題[2]。

臨床前數(shù)據(jù)證實，APG-2575可以克服依魯替尼（ibrutinib）不敏感的耐藥WM模型，同時在非霍奇金淋巴瘤（NHL）包括濾泡淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤以及WM模型中，與依魯替尼（ibrutinib）具有顯著的協(xié)同效果。

APG-2575在中國單藥或聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)難治AML患者的Ib臨床研究

該項研究為多中心、開放性Ib期劑量療效探索研究，旨在評估APG-2575單藥或者聯(lián)合化療治療AML患者的安全性、藥代動力學(xué)。

AML是中國最常見的白血病，發(fā)病率約為1.62 ~ 2.32人/10萬人，且主要為一種老年患者疾病，診斷時的中位年齡為67歲。AML的發(fā)病率隨著年齡的增加而增加，在大于等于80歲達到最高值，發(fā)病率為22.5人/10萬人。

雖然AML的治療手段不斷進步，但基礎(chǔ)治療模式近年來一直沒有變化，高強度化療和異基因造血干細胞移植是AML的主要治療手段和模式。即使如此，AML的長期生存率仍然很低，有多達40%的新診斷AML患者在初始誘導(dǎo)緩解治療期間不能達到完全緩解（CR）而成為難治病例，或在獲得CR后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)。這與AML發(fā)病急、復(fù)發(fā)率高、基因突變復(fù)雜等特點密切相關(guān)。另外，患者老齡化趨勢也是影響AML治愈率的原因之一，許多老年患者無法耐受強化療[3]。

臨床前證據(jù)顯示，APG-2575單藥具有一定的抗AML效果；同時，APG-2575與各種化療的聯(lián)合對于治療AML有很強的協(xié)同作用。值得一提的是，Bcl-2抑制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療還具有較好的安全性和耐受性，有望為老年AML和不耐受強化療的AML患者提供新的治療選擇。

亞盛醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官翟一帆表示：“APG-2575是公司細胞凋亡產(chǎn)品管線的重要臨床開發(fā)產(chǎn)品，是首個進入臨床的國產(chǎn)Bcl-2選擇性抑制劑?；诖饲傲己玫呐R床前數(shù)據(jù)及早期臨床數(shù)據(jù)，APG-2575接連獲得中國CDE和美國FDA多項Ib/ II期臨床試驗許可，也正是我們?nèi)蚧R床開發(fā)策略全面推進的體現(xiàn)。聯(lián)合用藥是腫瘤治療未來發(fā)展趨勢，希望我們的臨床試驗?zāi)芨纭⒏熳審?fù)發(fā)難治的血液腫瘤患者受益?！?

參考文獻：

1. Slager SL, Benavente Y, Blair A, et al. Medical history, lifestyle, family history, and occupational risk factors for chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma: the InterLymph Non-Hodgkin Lymphoma Subtypes Project. J Natl Cancer Inst Monogr 2014;48:41-51.

2. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN guidelines®). Waldenstr?m macroglobulinemia/ lymphoplasmacytic lymphoma. Version 1.2020 December 6, 2019. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/waldenstroms.pdf. Last accessed March 8, 2019.

3. Thol F, Schlenk RF, Heuser M, Ganser A. How I treat refractory and early relapsed acute myeloid leukemia. Blood 2015;126:319-27.