01乳腺癌流行病學(xué)

2018年GLOBOCAN統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，全球乳腺癌新增人數(shù)接近210萬(wàn)例，發(fā)病率為27.5/10萬(wàn)，占所有種類腫瘤發(fā)病人數(shù)的11.6%。從全球新增發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)的對(duì)比情況來(lái)看，乳腺癌是全球女性的第一大癌癥殺手，其發(fā)病率和死亡率均最高。從國(guó)內(nèi)情況來(lái)看，2018年中國(guó)乳腺癌新增接近36.8萬(wàn)例，5年無(wú)病生存率為85.5%。

圖1 2018年全球新增癌癥人數(shù)，數(shù)據(jù)來(lái)源：GLOBOCAN 2018

乳腺癌從分子分型診斷可分為三組，即HER2（human epidermal growth factor receptor 2，人表皮生長(zhǎng)因子受體2）陽(yáng)性，ER/RP（estrogen receptor，雌激素受體；progesterone receptor，孕酮受體）陽(yáng)性，HER2/ER/RP三陰性乳腺癌，其中HR+/HER2-乳腺癌是最常見(jiàn)類型，約占所有乳腺癌中的70%。目前，CDK4/6抑制劑治療HR+/HER2-乳腺癌顯著延長(zhǎng)生存期2倍左右，是乳腺癌領(lǐng)域的新貴產(chǎn)品。

02CDK4/6抑制劑在HR+/HER2-乳腺癌的科學(xué)基礎(chǔ)

CDKs（Cyclindependent kinases，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶），具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，是哺乳動(dòng)物細(xì)胞周期調(diào)控的關(guān)鍵激酶。CDK4屬于CDKs家族成員,是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的與三種D型Cyclins結(jié)合并將被酶促活化的細(xì)胞周期蛋白激酶1。CDK6與CDK4密切相關(guān)，二者有71%的同源氨基酸，另外生化特性，結(jié)構(gòu)和功能相似2。CDK4和CDK6被Cyclins D激活后，將磷酸化視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（pRb），導(dǎo)致其滅活，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞從G1期到S期的周期轉(zhuǎn)變3-4。

圖2 CDKs參與調(diào)控細(xì)胞有絲分裂

而CDK4/6抑制劑則通過(guò)CDK4/6-Rb信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖。因此，通過(guò)切斷CDK4/6信號(hào)通路來(lái)阻止腫瘤細(xì)胞快速分裂。目前已經(jīng)報(bào)道的切斷CDK4/6信號(hào)通路包括抑制CDK4/6活性、抑制Cyclin D活性和抑制CDK2的活性。而直接抑制Cyclin D和CDK2活性，會(huì)導(dǎo)致顯著的毒副作用，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)和上市藥物療效證明僅僅抑制CDK4/6的活性是最佳選擇。

03上市藥物：CDK4/6抑制劑三兄弟

迄今為止，有3款CDK4/6抑制劑被批準(zhǔn)上市（表1），分別是Palbociclib，Ribocicib，Abemaciclib。

表1 已上市CDK4/6抑制劑

藥渡郭雷咨詢團(tuán)隊(duì)整理分析

3.1 Palbociclib

Palbociclib（哌柏西利）由輝瑞開(kāi)發(fā)，2015年獲批適應(yīng)癥為用于治療絕經(jīng)后女性患者的雌激素受體陽(yáng)性（ER+）及人表皮生長(zhǎng)因子受體陰性（HER2-）的晚期乳腺癌，是首個(gè)被批準(zhǔn)的小分子CDK4/6抑制劑。

Palbociclib被FDA批準(zhǔn)主要是基于CT00721409（PALOMA-1），NCT01942135（PALOMA-3）兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)。PALOMA-1：一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放、多中心的，與來(lái)曲唑聯(lián)合用藥針對(duì)以往沒(méi)有接受過(guò)系統(tǒng)治療的ER陽(yáng)性及HER2陰性晚期乳腺癌患者的二期試驗(yàn)中, Palbociclib聯(lián)合來(lái)曲唑（哌柏西利：125 mg QD，來(lái)曲唑：2.5 mg，n=84）相比于對(duì)照組（安慰劑+來(lái)曲唑，2.5 mg QD，n=81）中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）明顯延長(zhǎng)（20.2個(gè)月vs 10.2個(gè)月；HR=0.488；95%CI 0.319-0.748，p = 0.0004）。PALOMA-3：一項(xiàng)國(guó)際、隨機(jī)、雙盲、平行、多中心的，與氟維司群聯(lián)合用藥針對(duì)接受過(guò)內(nèi)分泌輔助治療的ER陽(yáng)性及HER2陰性晚期乳腺癌患者的III期試驗(yàn)，Palbociclib聯(lián)合氟維司群（哌柏西利：125 mg QD，氟維司群：500 mg，n=347）相比于對(duì)照組（安慰劑+氟維司群，500 mg，n=174）中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）顯著延長(zhǎng)（9.5個(gè)月vs 4.6個(gè)月；HR=0.461；95%CI 0.360-0.591，p<0.0001）5。

3.2 Abemaciclib

Abemaciclib的獲批主要基于三項(xiàng)臨床試驗(yàn)。MONARCH3是一項(xiàng)在患有HR陽(yáng)性、HER2陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌且未經(jīng)治療的絕經(jīng)患者中開(kāi)展的以Abemaciclib與芳香化酶抑制劑聯(lián)合治療作為初始療法的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心的臨床試驗(yàn)。Abemaciclib治療組的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）中位數(shù)為28.2個(gè)月，客觀緩解率（ORR）為55.4%。安慰劑對(duì)照組的PFS中位數(shù)為14.8個(gè)月，ORR為40.2%。MONARCH2是一項(xiàng)在接受輔助性治療或內(nèi)分泌治療后疾病仍有進(jìn)展的HR陽(yáng)性、HER2陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中開(kāi)展的與氟維司群聯(lián)合治療的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、多中心的臨床試驗(yàn)（NCT02107703）。Abemaciclib治療組和安慰劑對(duì)照組的PFS中位數(shù)分別為16.4個(gè)月和9.3個(gè)月，ORR分別為48.1%和21.3%。MONARCH1是一項(xiàng)在接受內(nèi)分泌治療或1-2種化療治療仍發(fā)生轉(zhuǎn)移的HR陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌患者中開(kāi)展的單臂、公開(kāi)標(biāo)簽、多中心的臨床研究（NCT02102490）。根據(jù)研究者評(píng)估，接受Abemaciclib治療的患者ORR為19.7%，緩解持續(xù)期（DOR）中位數(shù)為8.6個(gè)月。根據(jù)獨(dú)立評(píng)審，接受治療的患者ORR為17.4%,DOR中位數(shù)為7.2個(gè)月6。

3.3 Ribociclib

Ribociclib獲批主要基于以下三項(xiàng)臨床試驗(yàn)。MONALEESA-2試驗(yàn)（NCT01958021）中，668名患者分為接受Kisqali和來(lái)曲唑治療組以及安慰劑和來(lái)曲唑?qū)φ战M。Kisqali治療組和安慰劑對(duì)照組無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分析表明，Kisqali治療組和安慰劑對(duì)照組腫瘤惡化率分別為27.8%和44.9%，對(duì)照組的PFS中位數(shù)為14.7個(gè)月，Kisqali治療組未達(dá)到PFS（在中期分析時(shí)，ribociclib+來(lái)曲唑聯(lián)合治療組有超過(guò)一半的患者仍然存活且疾病無(wú)進(jìn)展）。Ribociclib治療組和安慰劑對(duì)照組的總緩解率（ORR）分別為52.7%和37.1%。第二項(xiàng)MONALEESA-7試驗(yàn)（NCT02278120）中患者分為Ribociclib加NSAI或他莫昔芬加戈舍瑞林聯(lián)用組以及安慰劑加NSAI或他莫昔芬加戈舍瑞林聯(lián)用組。兩組的PFS分析表明Ribociclib治療組和安慰劑對(duì)照組腫瘤惡化率分別為37.1%和53.4%，PFS中位數(shù)分別為27.5個(gè)月和13.8個(gè)月。Ribociclib治療組和安慰劑對(duì)照組的ORR分別為50.5%和36.2%。第三項(xiàng)MONALEESA-3試驗(yàn)中，Ribociclib治療組和安慰劑對(duì)照組的PFS中位數(shù)分別為20.5個(gè)月和12.8個(gè)月，ORR分別為20.9%和28.7%7。

3.4 三兄弟療效比較

三兄弟中，禮來(lái)的Abemaciclib活性最高，是三兄弟中唯一在臨床中證明單獨(dú)使用，不聯(lián)用雌激素受體抑制劑也表現(xiàn)出良好的臨床療效。給藥方式上，可以連續(xù)給藥，palbociclib、ribociclib是給藥3周，停藥1周。在毒副作用方面，三者類似，毒性反應(yīng)多為靶向相關(guān)毒性，如中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、疲勞、腹瀉等，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。在整體療效上三者表現(xiàn)類似（表2）

表2 Palbociclib、Abemaciclib和Rribociclib治療晚期乳腺癌療效對(duì)比分析8

備注：ABC，晚期乳腺癌；ABE，abemaciclib; AI，芳香酶抑制劑；CBR，臨床受益率；LET, letrozole；NCRNPD，既無(wú)完全緩解也無(wú)進(jìn)展性疾??；NSAI，非甾體芳香酶抑制劑；ORR，客觀回應(yīng)率；PAL，palbociclib；PBO，安慰劑；PFS，無(wú)進(jìn)展生存期；RIB，ribociclib; SD，疾病穩(wěn)定；TAM，他莫昔芬。

04CDK4/6市場(chǎng)表現(xiàn)

2019年全球CDK4/6抑制劑市場(chǎng)份額達(dá)到60.196億美元，2015-2019年，五年復(fù)合年增長(zhǎng)率為52.79%。其中輝瑞的Ibrance作為首款上市的CDK4/6抑制劑藥物，先發(fā)優(yōu)勢(shì)顯著，到2019年全球銷售額已經(jīng)近50億美元，占據(jù)約80%市場(chǎng)份額(圖3)。

到2017年諾華公司的Kisqal與禮來(lái)的Verzenio/Verzenios上市， 2019年Kisqal銷售額同比增長(zhǎng)率為104%，Verzenio/Verzenios銷售額同比增長(zhǎng)率為127%。盡管如此，二者上市前三年的銷售額總和約為Ibrance同期的1/3。這個(gè)銷售趨勢(shì)也完美的證實(shí)了我們藥渡的雙階段價(jià)值評(píng)估模型（圖4），在新藥研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)中，時(shí)間（上市先后順序）和空間（上市藥物數(shù)量）起到至關(guān)重要的作用。

圖3 CDK4/6抑制劑上市藥物歷年銷售額，單位：百萬(wàn)美元

數(shù)據(jù)來(lái)源：各公司年報(bào)、藥渡咨詢團(tuán)隊(duì)整理分析

圖4 藥渡雙階段評(píng)估模型

05千頌伊評(píng)：國(guó)內(nèi)研發(fā)格局

截止到2020年2月，全球在研進(jìn)入臨床的CDK4/6抑制劑共有21款，其中有11款屬于中國(guó)1類新藥，恒瑞進(jìn)度最快，已經(jīng)開(kāi)展臨床三期實(shí)驗(yàn)，另有10款研發(fā)進(jìn)度所差無(wú)幾，均處于臨床一期研發(fā)階段。其中有4款改造自palbociclib, 有2款改造自ribociclib，有4款改造自abemaciclib（表3），所以這些所謂的I類新藥在臨床上的表現(xiàn)基本不會(huì)好于現(xiàn)在的CDK4/6抑制劑三兄弟。另外國(guó)內(nèi)有至少6家仿制藥企業(yè)在開(kāi)展等效性實(shí)驗(yàn)，包括齊魯，正大天晴，南京先聲東元制藥等。未來(lái)國(guó)內(nèi)CDK4/6抑制劑將一如既往的慘烈，畢竟Palbociclib的核心專利在國(guó)內(nèi)到2023年就到期。

CDK4/6抑制劑三兄弟Palbociclib、Abemaciclib和Ribociclib中的Palbociclib和Abemaciclib哥倆已經(jīng)進(jìn)入中國(guó)，相信Ribociclib也很快就會(huì)進(jìn)入中國(guó)，不出意外的話恒瑞將會(huì)是第四家上市的藥物。Palbociclib的核心專利國(guó)內(nèi)預(yù)計(jì)將在2023年到期，即使按照專利期補(bǔ)償制度進(jìn)行延長(zhǎng)，到2025年也會(huì)到期。

至于其他藥物目前尚在I期臨床階段的藥物能不能在Palbociclib專利到期之前完成上市，其實(shí)是很值得懷疑的。而且從時(shí)間窗口上來(lái)說(shuō)，即使這些I期的藥物在Palbociclib專利到期之前上市，那么根據(jù)我們之前的藥渡雙階段理論，他們也分不到多少市場(chǎng)了。何況他們也沒(méi)有時(shí)間來(lái)占領(lǐng)市場(chǎng)，就要面對(duì)仿制藥上市的沖擊，接著就是面臨集采。白菜價(jià)的競(jìng)爭(zhēng)時(shí)代將很快到來(lái)，拿新藥的開(kāi)發(fā)成本（盡管基本都是偽創(chuàng)新）去和仿制藥競(jìng)爭(zhēng)，無(wú)異于以卵擊石。預(yù)期花著新藥的錢去做一個(gè)仿制藥，真的還不如省點(diǎn)錢干點(diǎn)別的。

表3 國(guó)內(nèi)企業(yè)CDK4/6抑制劑藥物申報(bào)信息