腫瘤往往很狡猾，有多種方法來逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，而科學(xué)家們也通過癌癥免疫療法進行了反擊，其中主要方法是使用免疫檢查點抑制劑，另一種方法為CAR-T細胞療法。但是，并非所有癌癥患者都能通過這些方法進行治療，研究顯示這些方法僅對少數(shù)癌癥類型有效，存在一定的局限性。

3月11日，來自波士頓兒童醫(yī)院的研究人員在 Nature 上發(fā)表文章稱，他們發(fā)現(xiàn)了癌癥免疫療法的另外一種新武器 —— Gasdermin E (GSDME)，可以在更多的癌癥類型中發(fā)揮作用 [1]。

圖片來源：Nature [1]

GSDME蛋白具有膜穿孔活性，能夠在細胞中誘導(dǎo)細胞焦亡。具體來說，GSDME能夠被Caspase 3切割激活，從而導(dǎo)致細胞凋亡向細胞焦亡轉(zhuǎn)換。然而該蛋白的生物學(xué)功能尚不清楚。

先前有研究表明，GSDME的啟動子在多種癌細胞中被甲基化，這一表觀修飾抑制了其在癌細胞中的表達；GSDME能抑制胃癌、黑素瘤、結(jié)腸癌的腫瘤細胞集落形成和增殖；GSDME水平的降低與乳腺癌死亡率上升有關(guān)。這些線索提示GSDME可能是一種腫瘤抑制因子，并促使研究人員探索GSDME是否以及如何發(fā)揮抑癌作用。

“GSDME是一種非常有效的抑癌基因，但在大多數(shù)腫瘤組織中，它要么不表達，要么發(fā)生突變?！鳖I(lǐng)導(dǎo)該研究的Judy Lieberman博士說，“當激活腫瘤中的GSDME時，它可以將免疫系統(tǒng)無法識別的'冷'腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖呦到y(tǒng)可以控制的'熱'腫瘤?！?

左：GSDME被抑制的免疫“冷”腫瘤的癌細胞，經(jīng)歷了緩慢而平靜的死亡。它們的外膜保持完整，并且靜靜地收縮。右：引入GSDME的癌細胞發(fā)生爆炸，形成巨大的膜氣泡，并釋放引發(fā)炎癥和保護性免疫反應(yīng)的分子。（圖片來源：波士頓兒童醫(yī)院Lieberman博士實驗室）

在這項研究中，Lieberman博士團隊首先分析并檢測了癌癥基因圖譜（The Cancer Genome Atlas, TCGA）數(shù)據(jù)庫癌癥患者樣品中GSDME的基因突變，發(fā)現(xiàn)在檢測的22個突變中，有20個降低了GSDME誘導(dǎo)細胞焦亡的功能，這進一步說明GSDME可能參與腫瘤抑制。

接下來，他們通過小鼠三陰性乳腺癌、結(jié)腸癌、黑色素瘤模型實驗證明，癌細胞內(nèi)GSDME的表達能夠顯著抑制小鼠體內(nèi)腫瘤的生長。同時，與表達內(nèi)源性GSDME的腫瘤相比，GSDME敲除的腫瘤內(nèi)NK細胞以及CD8+T細胞較少，且這些腫瘤殺傷性細胞活躍性下降，表達較少的毒性蛋白和細胞因子。

以上現(xiàn)象表明表達GSDME的腫瘤免疫功能更強，提示腫瘤抑制可能是免疫介導(dǎo)的。研究人員在免疫缺陷/野生小鼠上分別接種GSDME敲除/表達的腫瘤進行驗證，發(fā)現(xiàn)GSDME對腫瘤的抑制作用依賴于免疫系統(tǒng)中的NK細胞和CD8+T細胞。

而這種殺傷細胞依賴性保護又提示細胞焦亡可能引起免疫原性細胞死亡（immunogenic cell death, ICD）。ICD的金標準是接種癌細胞而經(jīng)歷ICD后能預(yù)防繼發(fā)性腫瘤挑戰(zhàn)。為了驗證這一假設(shè)，研究人員先在小鼠左側(cè)皮下接種野生型或GSDME過表達黑色素瘤細胞，10天后在小鼠右側(cè)進一步接種野生型黑色素瘤細胞進行挑戰(zhàn)。結(jié)果顯示，接種GSDME過表達黑色素瘤細胞顯著降低了挑戰(zhàn)腫瘤的生長（下圖e）并提高了無瘤生存率（下圖f）。這些發(fā)現(xiàn)表明，細胞焦亡是ICD的一種形式，在GSDME過表達的腫瘤中自發(fā)發(fā)生。

圖片來源：Nature [1]

最后，研究還證明顆粒酶B能夠直接切割GSDME蛋白，且其切割位點與Caspase 3切割位點一致，都利用D270位點的裂解激活GSDME。

總結(jié)來說，該研究揭示了GSDME的全新生理功能及其內(nèi)源激活機制，闡明了細胞焦亡在腫瘤免疫中的重要作用，為腫瘤治療提供了新的思路。

此外，研究表明許多與癌癥相關(guān)的GSDME突變減少了細胞焦亡，D270位點的突變使腫瘤能夠逃避GSDME介導(dǎo)的腫瘤抑制。因此，誘導(dǎo)GSDME的治療策略（如使用DNA甲基化抑制劑decitabine，一種已批準的白血病和骨髓增生異常綜合征藥物）值得探索。

相關(guān)論文:

[1] Zhibin Zhang, et al. Gasdermin E suppresses tumour growth by activating anti-tumour immunity. Nature (2020).

參考資料：

1# Gasdermin E: A new approach to cancer immunotherapy that could have broad reach （來源：Medical press）

2# Hole-forming protein may suppress tumor growth（來源：EurekAlert）