隨著導致COVID-19的新型冠狀病毒在世界范圍的廣泛傳播，它對人類健康的潛在威脅也愈發(fā)嚴重?？茖W家和研發(fā)人員一直在與病毒賽跑，以期盡快了解這一新型病毒，并開發(fā)防治它的有效療法和疫苗。為了支持當前的研發(fā)活動，美國化學會（American Chemistry Society, ACS）近日發(fā)布了一篇深度報告，對已經(jīng)發(fā)布的與冠狀病毒研發(fā)相關的科學信息進行了深度盤點。

這篇報告不但描述了多種“老藥新用”的候選療法，還基于與冠狀病毒研究相關的專利信息，對研發(fā)早期的小分子化合物、抗體、細胞因子、RNA療法，以及疫苗進行了盤點，可謂干貨滿滿。作者表示，這一報告中的信息為正在進行的療法和疫苗研發(fā)活動提供了堅實的知識基礎。今天，藥明康德內(nèi)容團隊將與讀者分享這篇報告關于潛在療法的主要內(nèi)容。

冠狀病毒感染中的關鍵蛋白和它們的功能

發(fā)現(xiàn)靶點是開發(fā)具有高度靶點特異性的藥物和/或“老藥新用”治療新冠病毒感染的重要一步。下面的表格列舉了冠狀病毒感染過程中的潛在靶點，它們在病毒感染中的作用，以及針對這些靶點的一些代表性已有療法或候選療法。

藥明康德內(nèi)容團隊制圖

3CLpro和PLpro是兩種病毒蛋白酶，它們在將病毒多肽切割為功能性單位，協(xié)助病毒在細胞內(nèi)復制和包裝過程中起到重要作用。多種抗HIV藥物靶向這一機制，例如洛匹那韋和利托那韋。

RdRp是負責病毒RNA合成的RNA聚合酶，它能夠被已有的抗病毒藥物和候選藥物阻斷，其中包括瑞德西韋。

病毒S蛋白和宿主ACE2受體的相互作用，引發(fā)細胞通過內(nèi)吞將病毒吞入細胞內(nèi)。廣譜抗病毒藥物阿比多爾旨在防治病毒進入宿主細胞，在治療流感方面已經(jīng)產(chǎn)生了療效。

宿主產(chǎn)生的TMPRSS2蛋白酶在對S蛋白的蛋白水解處理過程中起到重要作用，它能夠促進S蛋白與ACE2受體結合。在體外試驗中，已經(jīng)在臨床試驗中得到驗證的TMPRSS2抑制劑甲磺酸卡莫司他能夠阻斷新冠病毒進入人類細胞。

ACE2除了作為新冠病毒入侵的受體以外，還對調(diào)節(jié)血壓和體內(nèi)液體和電解質(zhì)平衡具有重要作用。ACE2催化血管緊張素II（angiotensin II）降解為血管緊張素（angiotensin）。血管緊張素II通過與AT1受體結合，起到收縮血管的作用，而血管緊張素通過與AT2受體結合，起到舒張血管的作用。血管緊張素II和血管緊張素之間的平衡至關重要。靶向這些靶點的候選藥物（例如L-163491：部分AT1受體結合劑和部分AT2受體激動劑）可能緩解新冠病毒導致的肺部損傷。

與關鍵靶點蛋白相關的專利和候選藥物

通過對美國化學會的專利數(shù)據(jù)庫和化合物數(shù)據(jù)庫的搜索，研究人員發(fā)現(xiàn)多項與上述關鍵性蛋白相關的專利和治療性化合物。其中，3CLpro和RdRp兩個靶點吸引了更多研發(fā)人員的關注，靶向它們的潛在化合物也更多。這可能是因為SARS冠狀病毒也包含3CLpro和RdRp。

治療COVID-19的“老藥新用”

由于新冠病毒是一種新發(fā)現(xiàn)的病原體，目前尚沒有針對它的特異性藥物。因此，“老藥新用”成為短期內(nèi)一種經(jīng)濟和有效的療法開發(fā)策略?；谛鹿诓《镜幕蚪M序列以及蛋白結構，研發(fā)人員正在迅速嘗試一系列已有藥物治療COVID-19患者的療效。下面的表格總結了這些藥物的信息，以及它們活性的潛在機制。

鑒于“老藥新用”已經(jīng)在多篇文章中進行過介紹，本文不再贅述。

研發(fā)管線中靶向關鍵蛋白靶點的小分子化合物

除了多種商業(yè)化的抗病毒藥物以外，目前處于研發(fā)階段的很多小分子化合物針對SARS和MERS病毒的多種關鍵蛋白產(chǎn)生了顯著的抑制效果。這些候選藥物大多抑制病毒蛋白酶或RdRp。由于新冠病毒和SARS冠狀病毒具有高水平的相似性。這些化合物可能可以用于治療新冠病毒感染。其中包括，benzopurpurin B, C-467929, C-473872, NSC-306711 和N-65828。N-65828是一款名為NSP15的病毒核糖核酸內(nèi)切酶抑制劑，在細胞培養(yǎng)中能夠降低SARS病毒的感染能力。

▲研發(fā)管線中靶向關鍵靶點的部分小分子化合物（圖片來源：參考資料[1]）

化合物C21和CGP-42112A是兩種AT2受體激動劑。L-163491具有雙重作用，是AT2受體的部分激動劑和AT1受體的部分拮抗劑。

發(fā)現(xiàn)其它小分子化合物的策略

除了上述這些化合物以外，可能還有其它小分子化合物具有對冠狀病毒的潛在治療和藥理活性。

基于上述化合物，研究人員對CAS化合物注冊庫進行篩選，他們發(fā)現(xiàn)了與上述化合物具有60%結構相似性，并且符合里賓斯基五規(guī)則（Lipinski’s rule of 5）的小分子化合物。下面的表格列舉了其中部分同時標注了特定藥理學活性或者治療用途的化合物。

圖片來源：參考資料[1]

雖然這些化合物需要更多研究來證明它們的效果，但是這一搜索方式展現(xiàn)了一種快速發(fā)現(xiàn)COVID-19潛在療法的策略。

治療冠狀病毒相關疾病的生物制品

使用生物制品能夠拓寬治療COVID-19的治療選擇，并且利用SARS和MERS爆發(fā)時積累的研究經(jīng)驗?；趯AS數(shù)據(jù)庫的搜索，研究人員發(fā)現(xiàn)超過500項專利申請，描述使用四種不同生物制品治療或預防SARS和MERS。其中疫苗開發(fā)最多（363項），然后是治療性抗體（99項），干擾RNA（35項）和細胞因子（22項）。

抗體

99項抗體專利中描述了治療/診斷SARS和MERS的抗體信息。其中23項為SARS特異性抗體，17項為MERS特異性抗體，21項為診斷用抗體。下面的表格列舉了在研SARS病毒治療性抗體的靶點分析。結果表明超過90%的抗體靶向病毒的S蛋白（包括受體結合域）。這些數(shù)據(jù)顯示，S蛋白是開發(fā)新冠病毒抗體的一個潛在靶點。

▲治療SARS的潛在抗體療法分析（圖片來源：參考資料[1]）

另外有38項專利涉及其它抗病毒抗體，它們可能在治療SARS或MERS時產(chǎn)生作用。這包括靶向IL-6/IL-6R，TLR3， CD16， ITAM， DC-SIGN， ICAM-3，IP-10/CXCL10， MCP·1等細胞因子和趨化因子的抗體。細胞因子風暴被認為和COVID-19患者的疾病嚴重程度相關。收入重癥監(jiān)護室（ICU）的患者通常促炎癥細胞因子水平升高。靶向這些因子的抗體可能降低患者的炎癥反應。

細胞因子

細胞因子是介導對病原體的免疫反應的小分子量蛋白。不同細胞因子的生產(chǎn)水平對機體消滅入侵病原體的能力至關重要。在病毒感染時，機體生成的最顯著的細胞因子是干擾素（IFNs），它們可以影響病毒的復制。因為這一功能，干擾素和干擾素融合蛋白在過去20年中被用于治療病毒感染。研究人員發(fā)現(xiàn)，有不少專利涉及使用干擾素治療SARS感染，其中包括重組干擾素，IFN-ω，IFN-λ1，2，3，和干擾素-人類血清白蛋白（albumin）融合蛋白。

RNA療法

RNA干擾（RNAi）是一種天然的生物過程，小段RNA序列通過域mRNA上的特定序列互補結合，能夠抑制基因的表達或轉譯。自從RNAi現(xiàn)象在上世紀90年代被發(fā)現(xiàn)以來，它成為一種靜默/抑制與病毒毒性和病理發(fā)生相關基因的常見手段。CAS數(shù)據(jù)庫中有35項專利涉及使用RNAi治療SARS感染。其中28項專利使用siRNA，3項使用反義寡核苷酸（ASO）。siRNA的優(yōu)勢在于可以靶向與病毒相關的多種基因，已有專利中開發(fā)的siRNA靶向的病毒基因包括S，M，N，E基因以及編碼RNA聚合酶的基因等。

結語

作者表示，COVID-19疫情的爆發(fā)再次證明，RNA病毒通過變異和遺傳重組，以及跨物種傳播，能夠對世界人民的健康產(chǎn)生嚴重威脅。即使經(jīng)歷過SARS和MERS的爆發(fā)，世界仍然缺乏控制目前COVID-19疫情爆發(fā)的有效手段。

我們必須協(xié)力開發(fā)治療已有和未來潛在冠狀病毒感染的有效藥物和疫苗，這樣才能降低它們對全球健康系統(tǒng)和人類生命的影響。由于時間緊迫，目前“老藥新用”成為治療COVID-19的主要手段。然而，長期的藥物開發(fā)目標應該包括能夠對不同冠狀病毒產(chǎn)生廣譜療效的治療方法，以及緩解疾病癥狀，防治死亡的手段。這一報告中列舉的潛在藥物，可能成為未來藥物開發(fā)的起點。

參考資料：

[1] Liu et al, (2020). Research and Development on Therapeutic Agents and Vaccines for COVID-19 and Related Human Coronavirus Diseases. ACS Cent. Sci., https://doi.org/10.1021/acscentsci.0c00272

[2] Can old drugs take down a new coronavirus? Retrieved March 15, 2020, from https://cen.acs.org/sections/coronavirus/biological-chemistry/infectious-disease/coronavirus-drug-repurposing.html