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吉利德抑制劑GS-6207單次皮下注射可顯著降低HIV病毒載量！

發(fā)布日期：2020-03-16 瀏覽次數(shù)：175

來源：生物谷

吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）近日在馬薩諸塞州波士頓舉行的2020年逆轉(zhuǎn)錄病毒和機(jī)會(huì)感染會(huì)議（CRIO）上公布了GS-6207的最新臨床和臨床前研究數(shù)據(jù)，該藥是一種新型、選擇性、首創(chuàng)HIV-1衣殼功能抑制劑，正被開發(fā)作為一種潛在的長(zhǎng)效療法。皮下制劑Ib期概念驗(yàn)證研究結(jié)果顯示，GS-6207具有強(qiáng)大的抗病毒活性，單次皮下注射給藥后可迅速降低病毒載量：在給藥后第10天，與安慰劑相比，所有劑量GS-6207治療組患者的HIV-1 RNA均顯著降低（20-75mg，均p＜0.0001）。

會(huì)上公布的其他數(shù)據(jù)，為GS-6207的潛在用途提供了進(jìn)一步的信息，支持該化合物的進(jìn)一步開發(fā)。在健康志愿者中開展的I期研究數(shù)據(jù)顯示，GS-6207的口服片劑安全且耐受性良好，藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果支持每周服用一次，不論與食物或不與食物同服。會(huì)上還介紹了一項(xiàng)評(píng)估耐藥突變對(duì)GS-6207體外抗病毒活性影響的臨床前研究結(jié)果。在這項(xiàng)體外研究中，GS-6207不受gag裂解位點(diǎn)突變或與四類主要抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物耐藥相關(guān)突變的影響。

GS-6207是一種研究性藥物，正開發(fā)作為長(zhǎng)效方案的一個(gè)組成部分。GS-6207在病毒生命周期的多個(gè)階段擾亂HIV衣殼，這是病毒復(fù)制所必需的多聚體外殼。此前，美國FDA已授予GS-6207突破性藥物資格，與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療已過度治療的多藥耐藥HIV感染者。

2019年在瑞士巴塞爾舉行的第17屆歐洲艾滋病大會(huì)（EACS）上公布的I期研究數(shù)據(jù)，顯示GS-6207具有強(qiáng)大的抗病毒活性，其皮下給藥間隔可達(dá)每6個(gè)月一次。額外的體外病毒學(xué)研究結(jié)果表明，GS-6207可用于廣泛的HIV感染者，無論其治療史如何。

加州大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)學(xué)教授、倫德奎斯特生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究所HIV服務(wù)部主任Eric S. Daar評(píng)價(jià)稱：“在這些早期的臨床前和臨床研究中顯示出的抗病毒活性和安全性，揭示了GS-6207作為一種長(zhǎng)效療法治療HIV感染者的潛力，包括那些具有多類耐藥的患者。對(duì)于那些不能每天服用口服藥物的HIV感染者來說，長(zhǎng)效療法可能是一個(gè)重要的選擇。這些發(fā)現(xiàn)是一個(gè)令人鼓舞的步驟，將幫助確保更多的治療選擇，來滿足艾滋病毒攜帶者的不同需求?！?

吉利德科學(xué)HIV和新興病毒高級(jí)副總裁Diana Brainard醫(yī)學(xué)博士表示：“過去30年來，HIV治療取得了重大進(jìn)展，但對(duì)一些HIV感染者來說，擺脫每日服藥是一個(gè)重要的優(yōu)先事項(xiàng)。通過創(chuàng)造使無論患者是否堅(jiān)持口服藥物都能保持病毒抑制的治療方案，我們的目標(biāo)是幫助HIV感染者終生保持病毒抑制。這些有希望的早期數(shù)據(jù)是吉利德致力于解決HIV感染者現(xiàn)實(shí)世界需求的一部分?！?

以下是CROI 2020會(huì)議上公布的關(guān)鍵摘要：

（1）皮下長(zhǎng)效HIV-1衣殼抑制劑GS-6207的劑量-反應(yīng)關(guān)系：這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲Ib期劑量-反應(yīng)研究評(píng)估了GS-6207在HIV感染者中的安全性、抗病毒活性和藥代動(dòng)力學(xué)（PK）。39例HIV感染者被隨機(jī)分為兩組，一組皮下注射GS-6207（20、50、150、450或750mg），另一組接受安慰劑。主要終點(diǎn)是給藥后第10天血漿HIV-1 RNA的最大降低程度。

會(huì)上公布的是20-450毫克劑量組的結(jié)果，750毫克劑量組仍在入組患者。數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑組相比，接受GS-6207治療的20-450mg隊(duì)列的所有患者在第10天時(shí)HIV-1 RNA顯著減少（p<0.0001）。HIV-1 RNA在第10天的最大減少量為0.8-3.0log10拷貝/mL。預(yù)測(cè)HIV-1 RNA的最大減少量（Emax）為2.2log10拷貝/mL。GS-6207通常安全且耐受性良好。最常見的不良事件為注射部位反應(yīng)，多為輕度和短暫性反應(yīng)。

（2）口服新型HIV-1衣殼抑制劑GS-6207的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)、食物效應(yīng)和安全性：這項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照I期研究評(píng)估了口服GS-6207對(duì)HIV陰性個(gè)體的安全性、PK和食物效應(yīng)。在第一個(gè)隊(duì)列中，40例受試者隨機(jī)接受單劑量口服GS-6207（50、300、900或1800毫克）或安慰劑。在第二個(gè)隊(duì)列中，16例受試者在高脂餐或清淡餐后接受了單劑量的GS-6207（300毫克）。

會(huì)上公布的是給藥后35天（300和900毫克禁食隊(duì)列）或8天（剩余隊(duì)列）的中期結(jié)果。所有受試者均完成給藥。GS-6207通常是安全和耐受性良好的，單次口服劑量可達(dá)1800毫克。最常見的不良反應(yīng)是背痛和頭痛。GS-6207的半衰期約為12天，高、低脂膳食對(duì)PK無影響。這些數(shù)據(jù)支持GS-6207作為口服每周制劑的開發(fā)，無需考慮食物影響。

（3）GS-6207在HIV gag裂解位點(diǎn)和其他突變中不存在表型抗性：這項(xiàng)臨床前研究探討了gag裂解位點(diǎn)突變對(duì)GS-6207抗病毒活性的影響，這些突變是隨著蛋白酶抑制劑（PI）和成熟抑制劑的使用而出現(xiàn)的。該研究還評(píng)估了與四類主要HIV藥物（核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI）、PI、整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑（INSIS））耐藥性相關(guān)的突變的影響。

結(jié)果顯示，GS-6207的體外抗病毒活性不受HIV-gag裂解位點(diǎn)突變或四類主要HIV藥物耐藥相關(guān)突變的影響。這一結(jié)果支持了GS-6207在多類耐藥HIV感染者中的評(píng)估。

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