3月6日，最新發(fā)表在Journal of Experimental Medicine雜志上的一項(xiàng)研究揭示，腸道細(xì)菌能夠滲入腫瘤細(xì)胞，提高靶向CD47的實(shí)驗(yàn)性免疫療法的有效性[1]。

利用惡性腫瘤小鼠模型，由德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心傅陽心教授以及芝加哥大學(xué)Ralph R. Weichselbaum教授領(lǐng)導(dǎo)的科學(xué)家小組發(fā)現(xiàn)，腸道微生物雙歧桿菌在腫瘤內(nèi)積累可將對CD47抗體無響應(yīng)的腫瘤變得能夠響應(yīng)CD47抗體。

雙歧桿菌從胃腸道遷移到腫瘤中后通過激活免疫信號通路增強(qiáng)了小鼠對免疫療法CD47抗體的響應(yīng)。（來源：Journal of Experimental Medicine）

CD47是廣泛表達(dá)于正常細(xì)胞表面的一種蛋白質(zhì)，通過與巨噬細(xì)胞表面的SIRPα結(jié)合，釋放一種“別吃我”信號，從而保護(hù)健康細(xì)胞不被巨噬細(xì)胞“吃掉”。不幸的是，癌細(xì)胞也學(xué)會了這一機(jī)制：在表面過表達(dá)CD47，使巨噬細(xì)胞把它們當(dāng)作“正常細(xì)胞”，從而躲避了被“吃掉”的命運(yùn)?；谶@些發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們開始調(diào)查CD47阻斷療法（抗CD47療法）的抗癌作用。盡管目前已有多個(gè)CD47抗體和靶向CD47的小分子藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但試驗(yàn)前的小鼠研究結(jié)果“喜憂參半”，僅有部分小鼠響應(yīng)CD47阻斷療法。

鑒于已有證據(jù)顯示，被譽(yù)為人類“第二基因組”的腸道微生物能夠影響宿主對癌癥免疫療法(如PD-1抗體)的響應(yīng)[2-6]，在這項(xiàng)新研究中，科學(xué)家們對腸道菌群如何調(diào)節(jié)抗CD47療法產(chǎn)生了好奇。

雙歧桿菌給藥充分恢復(fù)了非響應(yīng)者中抗CD47免疫療法的抗腫瘤療效（來源：Journal of Experimental Medicine）

他們發(fā)現(xiàn)，正常情況下響應(yīng)抗CD47療法的荷瘤小鼠，如果用抗生素“雞尾酒療法”殺死它們的腸道細(xì)菌，這些小鼠就不再能響應(yīng)抗CD47療法。相比之下，給原本對抗CD47療法無響應(yīng)的小鼠補(bǔ)充雙歧桿菌（健康小鼠和人類胃腸道中常見的一種細(xì)菌）后，這類療法則會在小鼠中變得有效。

瘤內(nèi)雙歧桿菌通過STING信號促進(jìn)基于CD47的免疫療法（來源：Journal of Experimental Medicine）

機(jī)制研究顯示，雙歧桿菌會遷移到腫瘤處，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞或微環(huán)境，在那里激活機(jī)體先天免疫系統(tǒng)中的STING（stimulator of interferon genes）通路，從而進(jìn)一步導(dǎo)致免疫信號分子（如I型干擾素）的產(chǎn)生以及免疫細(xì)胞的激活（激活樹突狀細(xì)胞，后者將腫瘤抗原交叉遞呈給T細(xì)胞），從而與CD47抗體產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)基因改造無法激活I(lǐng)型干擾素的小鼠不能響應(yīng)“腸道細(xì)菌+CD47抗體”聯(lián)合療法，無法啟動STING通路的小鼠也是如此，表明STING信號通路對這種聯(lián)合治療是必要的。

總結(jié)來說，傅陽心教授認(rèn)為，這些結(jié)果表明，腸道微生物中的特定成員有望通過在腫瘤中定植增強(qiáng)抗CD47療法的抗腫瘤療效。此外，很有可能不止一種腸道微生物能夠以相似的方式增強(qiáng)抗腫瘤免疫力。特定菌種或其工程“后代”給藥可能是調(diào)節(jié)多種抗腫瘤免疫療法的新型有效策略。因此，他們將繼續(xù)進(jìn)行相關(guān)研究。

來源：德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心

傅陽心教授是腫瘤免疫領(lǐng)域的杰出科學(xué)家之一，在Science、Nature、Nature Immunology等雜志上發(fā)表了大量具有重要?jiǎng)?chuàng)新性的研究論文。

在接受醫(yī)藥魔方Pro采訪時(shí)，他介紹，團(tuán)隊(duì)在2010年就開始了針對CD47的研究工作，當(dāng)時(shí)對腫瘤殺傷抗體非常感興趣。除了發(fā)表在JEM雜志上的新進(jìn)展，近幾年，研究小組也獲得了其他一些與CD47相關(guān)的重要發(fā)現(xiàn)。

其中，2015年發(fā)表于Nature Medicine 雜志上的一篇論文率先揭示了CD47阻斷的治療效果依賴于樹突狀細(xì)胞（而不是巨噬細(xì)胞）對T細(xì)胞反應(yīng)的交叉啟動。在T細(xì)胞缺陷小鼠中，CD47抗體無治療效果。此外，研究顯示，CD47阻斷發(fā)揮抗腫瘤作用需要先天免疫蛋白STING的表達(dá)[7]。

2017年發(fā)表于Immunity雜志上的一項(xiàng)研究進(jìn)一步提出，雖然巨噬細(xì)胞能夠更有效地?cái)z入腫瘤DNA，但通過阻斷CD47-SIRPα相互作用所增加的DNA感應(yīng)優(yōu)先發(fā)生在樹突狀細(xì)胞上，而不是巨噬細(xì)胞(知識補(bǔ)充：抑制胞質(zhì)DNA感應(yīng)是腫瘤細(xì)胞用于免疫逃逸的一種策略)。機(jī)制方面，CD47阻斷激活了樹突狀細(xì)胞中的NADPH氧化酶NOX2，從而抑制了吞噬體酸化，減少樹突狀細(xì)胞中腫瘤線粒體DNA (mtDNA)的降解。之后，腫瘤mtDNA被樹突狀細(xì)胞胞質(zhì)中的cGAS（cyclic-GMP-AMPsynthase）識別，從而促發(fā)I型干擾素的產(chǎn)生以及抗腫瘤適應(yīng)性免疫[8]。

2018年，研究小組又證實(shí)，腫瘤細(xì)胞表達(dá)的CD47 和PD-L1協(xié)同抑制先天和適應(yīng)性感應(yīng)，以逃避免疫控制。與單抗相比，以PD-L1-SIRPα雙特異性抗體同時(shí)靶向阻斷CD47和PD-L1顯著增強(qiáng)了腫瘤靶向性和治療效果。相關(guān)成果發(fā)表于Cell Reports雜志上[9]。

在CD47領(lǐng)域已堅(jiān)守10年的傅陽心教授認(rèn)為，目前仍需改進(jìn)抗CD47療法，進(jìn)一步了解相關(guān)機(jī)制。由于CD47在包括紅細(xì)胞在內(nèi)的正常細(xì)胞中也表達(dá)，因此，開發(fā)出能夠選擇性阻斷腫瘤細(xì)胞中CD47-SIRPα通路的候選分子非常重要。對于抗CD47療法的前景，傅陽心教授總結(jié)了一句話：Good for liquid tumor but not easy for solid tumor yet。

相關(guān)論文

[1] Yaoyao Shi et al. Intratumoral accumulation of gut microbiota facilitates CD47-based immunotherapy via STING signaling. Journal of Experimental Medicine(2020).

[2] Bertrand Routy et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors. Science (2018).

[3] V. Gopalakrishnan et al. Gut microbiome modulates response to anti–PD-1immunotherapy in melanoma patients. Science (2018).

[4] Vyara Matson et al. The commensal microbiomeis associated with anti–PD-1 efficacy inmetastatic melanoma patients. Science (2018).

[5] Ayelet Sivan et al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy. Science (2015).

[6] Takeshi Tanoue et al. A defined commensal consortium elicits CD8 T cells and anti-cancer immunity. Nature (2019).

[7] XiaojuanLiu et al. CD47 blockade triggers T cell–mediated destruction of immunogenic tumors.Nature Medicine (2015).

[8] Meng Michelle Xu et al. Dendritic Cells but Not Macrophages Sense Tumor Mitochondrial DNA for Cross-priming through Signal Regulatory Protein αSignaling. Immunity (2017).

[9] Xiaojuan Liu et al. Dual Targeting of Innate and Adaptive Checkpoints on Tumor Cells Limits Immune Evasion. Cell Reports (2018).

[10] Mingye Feng et al. Phagocytosis checkpoints as new targets for cancer immunotherapy. Nature Reviews Cancer (2019) .

參考資料：

1# Could cancer immunotherapy success depend on gut bacteria?（來源：德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心）

2# Gut bacteria can penetrate tumors and aid cancer therapy, study suggests（來源：Rockefeller University Press）

3# 我認(rèn)識的免疫學(xué)家傅陽心教授（來源：美中藥源）

4# CD47和SIRPα在食管鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)及臨床意義