17日，Blueprint Medicines公司宣布，其開發(fā)的口服KIT和PDGFRα抑制劑avapritinib，在治療惰性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（systemic mastocytosis，SM）患者的2期臨床試驗(yàn)PIONEER中，對患者的綜合癥狀顯示出具有臨床意義的顯著改善。

SM是由于肥大細(xì)胞不可控制的增生和激活導(dǎo)致的罕見疾病。它有幾種形式，包括惰性SM，侵襲性SM和晚期SM。肥大細(xì)胞是一種免疫細(xì)胞，它們產(chǎn)生組胺和其它介導(dǎo)炎癥和過敏反應(yīng)的因子。在SM患者中，這些因子高水平的釋放會(huì)導(dǎo)致不同程度的癥狀，包括疼痛，惡心，皮疹，發(fā)熱，疲勞等。嚴(yán)重時(shí)，SM患者的多個(gè)器官系統(tǒng)都會(huì)出現(xiàn)使人衰弱的癥狀，可能危及生命。KIT蛋白的D816V突變是幾乎所有SM疾病的主要驅(qū)動(dòng)因素。目前，還沒有已批準(zhǔn)的靶向這一突變的療法上市。

Avapritinib是一種靶向激酶激活構(gòu)象的1型抑制劑，它能夠抑制多種攜帶KIT和PDGFRA基因突變的蛋白激酶。Blueprint Medicines最初開發(fā)avapritinib治療晚期胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）和晚期SM。2017年6月，avapritinib獲得了美國FDA突破性療法認(rèn)定，用于治療攜帶PDGFRα D842V突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性GIST患者。此前，F(xiàn)DA還授予avapritinib孤兒藥資格，用于治療GIST和肥大細(xì)胞增多癥?；帢I(yè)已與Blueprint Medicines達(dá)成合作，獲得在大中華地區(qū)開發(fā)avapritinib的權(quán)益。

▲與安慰劑相比，avapritinib使患者的ISM-SAF總癥狀評分得到顯著改善（圖片來源：參考資料[2]）

PIONEER是一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，含安慰劑對照組的2期臨床試驗(yàn)，旨在評估avapritinib在治療惰性SM患者中的療效與安全性。該試驗(yàn)包括三個(gè)階段，分別是：劑量確定階段，注冊試驗(yàn)階段，和長期治療階段。該試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，治療16周后，治療組中患者的ISM-SAF總癥狀評分平均下降了約30％，而安慰劑組中患者的這一評分僅下降了3%。25 mg劑量組中患者的血清類胰蛋白酶水平，骨髓肥大細(xì)胞和KIT D816V等位基因負(fù)荷水平也得到顯著的下降。此外，avapritinib的治療使患者的ISM-SAF皮膚，胃腸道，和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀都顯示出持續(xù)的減少，分別減少了37%，25%，和26%。患者的生活質(zhì)量得分平均改善了34％，而安慰劑組的這一平均得分較基線時(shí)提高了7％。

“Avapritinib是專門為抑制KIT的D816V突變體而設(shè)計(jì)的，旨在為患者提供變革性的臨床益處，”Blueprint Medicines首席醫(yī)學(xué)官Andy Boral醫(yī)學(xué)博士說：“這些與安慰劑對照的數(shù)據(jù)首次顯示出對臨床結(jié)果和生活質(zhì)量等多種疾病指標(biāo)的一致性臨床改善。這些結(jié)果讓我們有信心針對該疾病的根源實(shí)施治療，并為SM患者帶來更多的臨床益處?！?

參考資料：

[1] Blueprint Medicines Announces Part 1 Results from PIONEER Trial Showing Broad Activity of Avapritinib Across Measures of Mast Cell Burden, Clinical Outcomes and Quality of Life in Indolent Systemic Mastocytosis, Retrieved March 16, 2020, from https://www.prnewswire.com/news-releases/blueprint-medicines-announces-part-1-results-from-pioneer-trial-showing-broad-activity-of-avapritinib-across-measures-of-mast-cell-burden-clinical-outcomes-and-quality-of-life-in-indolent-systemic-mastocytosis-301024487.html

[2] Blueprint Medicines AAAAI Conference Call, Retrieved March 16, 2020, from https://edge.media-server.com/mmc/p/qu34i6he