在COVID-19疫情在世界范圍內(nèi)迅速擴(kuò)散的同時，控制疾病流行和治療患者的手段仍然非常有限。目前，我們沒有確認(rèn)的特效抗病毒療法來治療受到新冠病毒感染的患者。

一項被大家寄予厚望的候選抗病毒藥物是HIV蛋白酶抑制劑洛匹那韋/利托那韋（lopinavir/ritonavir）。這一組合吸引人的地方在于它們已經(jīng)被廣泛使用，易于大量生產(chǎn)。中日友好醫(yī)院的曹彬教授率領(lǐng)的研究團(tuán)隊進(jìn)行了一項隨機(jī)、開放標(biāo)簽臨床試驗，使用洛匹那韋/利托那韋組合治療COVID-19患者。19日《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表了這項臨床研究的結(jié)果。試驗結(jié)果表明，使用洛匹那韋/利托那韋組合與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比，并沒有為嚴(yán)重COVID-19成人患者提供顯著益處。

試驗設(shè)計

這項臨床試驗總計招募了199名經(jīng)過實驗室檢測確認(rèn)的COVID-19患者。99名被納入使用洛匹那韋/利托那韋治療組，100名納入標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理組。這些患者在呼吸空氣時氧飽和度小于94%，或者PaO2/FiO2指數(shù)小于300 mm Hg。被納入洛匹那韋/利托那韋治療組的患者除了接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理以外，服用洛匹那韋/利托那韋14天，每日兩次。試驗的主要終點(diǎn)為臨床改善所需時間（time to clinical improvement），定義為從隨機(jī)入組到出院，或者綜合指數(shù)改進(jìn)兩個點(diǎn)所需的時間。

試驗結(jié)果

在試驗的主要終點(diǎn)方面，洛匹那韋/利托那韋與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比，在意向治療患者群（ITT）中，在中位臨床改善所需時間方面并沒有提供顯著益處，兩者均為16天（臨床改善風(fēng)險比1.31， 95% CI，0.95-1.85，P=0.09）。

在試驗次要終點(diǎn)方面，治療組患者的28天死亡率在數(shù)值上低于對照組（19.2%比25.0%，治療組死亡率降低5.8個百分點(diǎn)，95% CI，-17.3-5.7）。治療組的患者在重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）中接受護(hù)理的時間短于對照組（6天比11天，縮短5天，95% CI，-9-0）。在試驗第14天時，治療組獲得臨床改善的患者比例高于對照組（45.5%比30.0%，95% CI，2.2-28.8）。

在安全性方面，治療組（48.4%）和對照組（49.5%）出現(xiàn)不良事件的比例相似。治療組（19次）出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件的數(shù)目小于對照組（32次），不過更多治療組患者出現(xiàn)更多胃腸道不良事件。

研究人員同時沒有發(fā)現(xiàn)洛匹那韋/利托那韋能夠顯著降低患者體內(nèi)病毒RNA的載荷。

一些討論

研究人員表示，雖然洛匹那韋/利托那韋組合未能為COVID-19患者提供顯著益處，但這一試驗?zāi)軌驗槲磥淼呐R床試驗設(shè)計提供經(jīng)驗。在與這篇論文同時發(fā)表的評論中，作者指出，洛匹那韋/利托那韋效果不明顯可能有多種原因，接受治療的患者癥狀已經(jīng)比較嚴(yán)重，而且體外試驗中洛匹那韋有效抑制新冠病毒的濃度可能高于在患者體內(nèi)達(dá)到的濃度。

即便如此，評論作者對曹彬團(tuán)隊的努力表示贊賞，他們的工作表明，即使在武漢當(dāng)時的艱難條件下，迅速啟動高質(zhì)量設(shè)計的隨機(jī)臨床試驗是可能的。不管這樣的臨床試驗結(jié)果積極與否，它們都將對COVID-19患者的護(hù)理產(chǎn)生重要影響。

參考資料：

[1] Cao et al., (2020). A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2001282.

[2] Baden et al., (2020). Covid-19 — The Search for Effective Therapy. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMe2005477.