2017年，阿斯利康的泰瑞沙“漂洋過(guò)?！?，使中國(guó)肺癌患者迎來(lái)首個(gè)三代EGFR-TKI靶向藥的同時(shí)，也使得此前易瑞沙、特羅凱、凱美納在非小細(xì)胞肺癌市場(chǎng)三足鼎立的格局大變。如今，2020年來(lái)自豪森的阿美樂(lè)成功上市，越過(guò)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的腳步成為中國(guó)首個(gè)國(guó)產(chǎn)三代EGFR-TKI靶向藥。那么，這一超200億規(guī)模的市場(chǎng)，市場(chǎng)格局是否將再生變？泰瑞沙的市場(chǎng)地位是否會(huì)受到影響？這一市場(chǎng)的一系列追隨者、挑戰(zhàn)者，如今進(jìn)度又如何了？

2020年3月18日，豪森藥業(yè)宣布由其自主研發(fā)的一類創(chuàng)新藥甲磺酸阿美替尼片已獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于“既往經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療進(jìn)展，且T790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者”的治療。

很快，這一消息便在醫(yī)藥圈里刷屏。

之所以引發(fā)關(guān)注，倒不是因?yàn)檫@一藥品取了個(gè)“撞名”藥王修美樂(lè)的商品名“阿美樂(lè)”，而是在于其是繼阿斯利康的奧希替尼（商品名泰瑞沙）之后，全球第二個(gè)三代EGFR-TKI創(chuàng)新藥，同時(shí)也是國(guó)產(chǎn)的首個(gè)三代EGFR-TKI創(chuàng)新藥。只是，不同于泰瑞沙在國(guó)內(nèi)一經(jīng)獲批便是一線用藥，此次阿美樂(lè)獲批為二線用藥，但豪森對(duì)外表示，根據(jù)臨床數(shù)據(jù)，阿美樂(lè)也是全球首個(gè)中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）超過(guò)1年（二線使用）的三代EGFR-TKI，這也意味著從臨床效果來(lái)說(shuō)，其已經(jīng)可以比肩奧希替尼二線治療。

一直以來(lái)，非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域都是眾多領(lǐng)頭醫(yī)藥企業(yè)的必爭(zhēng)之地，而針對(duì)EGFR突變這一在中國(guó)肺癌患者中廣泛存在的細(xì)分領(lǐng)域，各家企業(yè)更是呈現(xiàn)你追我趕之勢(shì)。從一代易瑞沙、特羅凱、凱美納的三足鼎立，到勃林格殷格翰、輝瑞等企業(yè)開(kāi)始布局二代EGFR-TKI，再到如今阿斯利康的泰瑞沙、豪森的阿美樂(lè)，包括還有華東、貝達(dá)、上海艾力斯、艾森醫(yī)藥等一系列產(chǎn)品還在路上，都體現(xiàn)出了這種緊張的態(tài)勢(shì)。

2017年泰瑞沙的上市引發(fā)的轟動(dòng)至今還猶在眼前。當(dāng)年其以從CDE受理到獲批上市僅7個(gè)月的時(shí)間創(chuàng)造了進(jìn)口藥在中國(guó)的最快獲批記錄，還直接打破了當(dāng)年一代EGFR靶向藥三足鼎立的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局，上市第二年在中國(guó)的銷售額便沖擊到近20億元。而如今來(lái)自豪森的國(guó)產(chǎn)三代EGFR-TKI上市，又將如何影響這一超200億規(guī)模的巨大市場(chǎng)？泰瑞沙的市場(chǎng)地位是否會(huì)受到影響？這一市場(chǎng)的一系列追隨者、挑戰(zhàn)者，如今進(jìn)度又如何了？

01.上市速度反超競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手搶位成功

回顧阿美替尼的上市過(guò)程，公開(kāi)資料顯示，其新藥上市申請(qǐng)于2019年4月獲得CDE承辦受理，同年5月被CDE納入優(yōu)先審評(píng)。從時(shí)間上來(lái)看，從被受理到正式獲批上市，剛剛好不到一年時(shí)間。雖然沒(méi)能像當(dāng)年奧希替尼一樣實(shí)現(xiàn)7個(gè)月的“極速”，但在當(dāng)前的整體創(chuàng)新藥審評(píng)背景下，也已經(jīng)算是不錯(cuò)的表現(xiàn)。

值得一提的是，原本國(guó)產(chǎn)企業(yè)中申報(bào)三代EGFR-TKI進(jìn)度最領(lǐng)先的，并不是豪森，而是來(lái)自艾森醫(yī)藥的艾維替尼，其早在2018年6月便獲得了CDE受理，并在2018年8月被納入優(yōu)先審評(píng)程序。但其此后的臨床進(jìn)度似乎并不理想。2019年11月，艾森醫(yī)藥對(duì)外發(fā)布公告稱決定對(duì)商業(yè)化戰(zhàn)略作出調(diào)整并撤銷營(yíng)銷團(tuán)隊(duì)，一度被外界理解為其關(guān)鍵產(chǎn)品艾維替尼的申報(bào)遭遇到了關(guān)鍵問(wèn)題。對(duì)此，E藥經(jīng)理人分別兩次聯(lián)系艾森醫(yī)藥及其投資者，但均以不方便接受采訪為由婉拒。

事實(shí)上，對(duì)于艾森醫(yī)藥此前針對(duì)三代EGFR-TKI的研發(fā)，也有行業(yè)專家公開(kāi)表示不看好。在2019年中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)家科學(xué)家投資家大會(huì)康龍化成分論壇上，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授趙景就曾經(jīng)表示，“我不知道ACEA在做，如果我知道的話，我勸他早點(diǎn)停下來(lái)?！壁w景當(dāng)時(shí)把艾維替尼和一個(gè)代號(hào)為WZ4002的藥物進(jìn)行類比，稱其結(jié)構(gòu)相似，公開(kāi)資料顯示這是一種主要用于易瑞沙、特羅凱耐藥后的治療性藥物，但對(duì)于EGFR突變作用比較小，目前尚未進(jìn)行商業(yè)化。而另外艾維替尼與韓美已上市的三代EGFR抑制劑Olmutinib及臨床II期無(wú)進(jìn)展的BTK抑制劑Poseltinib結(jié)構(gòu)也類似。

潛在的安全性問(wèn)題或許是這類藥物進(jìn)展緩慢的原因。此前韓美已上市的Olmutinib在2016年9月導(dǎo)致兩名患者嚴(yán)重副作用死亡，被韓國(guó)食品醫(yī)藥品安全處處方警報(bào)，勃林格殷格翰當(dāng)即宣布“退貨”，2015年7月，勃林格殷格翰以“$5000萬(wàn)首付款+$6.8億階段性付款+銷售分成”的形式從韓美獲得該藥的開(kāi)發(fā)和全球商品化權(quán)利（除韓國(guó)和日本），后來(lái)中國(guó)地區(qū)（含香港、澳門）的獨(dú)家研發(fā)、生產(chǎn)及銷售權(quán)利則歸再鼎所有。2018年，再鼎醫(yī)藥也決定退出協(xié)議，歸還大中華區(qū)（含香港、澳門）的銷售權(quán)。

而除了艾森醫(yī)藥之外，上海艾力斯的艾氟替尼、華東醫(yī)藥的邁華替尼、貝達(dá)藥業(yè)的BPI-D0316也都作為三代EGFR-TKI進(jìn)入臨床階段，但從進(jìn)展來(lái)看顯然還不是特別理想。

02.200億市場(chǎng)格局會(huì)改變嗎？

2015年，奧希替尼（泰瑞沙）在FDA上市，從臨床試驗(yàn)到批準(zhǔn)上市，僅僅2年半，打破FDA最快新藥格列衛(wèi)紀(jì)錄。2017年，泰瑞沙漂洋過(guò)海到中國(guó)，從CDE受理到上市申請(qǐng)，僅僅7個(gè)月，創(chuàng)造進(jìn)口藥在中國(guó)最快獲批速度！

泰瑞沙的到來(lái)，給中國(guó)的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）市場(chǎng)，尤其是EGFR-TKI靶點(diǎn)藥市場(chǎng)格局帶來(lái)了巨變。

2015年，在整個(gè)非小細(xì)胞肺癌市場(chǎng)，易瑞沙占據(jù)市場(chǎng)份額45%，特羅凱拿下25%的市場(chǎng)份額，而凱美納則占據(jù)了30%的市場(chǎng)份額，整個(gè)市場(chǎng)格局正呈現(xiàn)三足鼎立的局勢(shì)。

2018年，奧希替尼來(lái)華一年，市場(chǎng)已發(fā)生明顯變化。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2018年，國(guó)內(nèi)重點(diǎn)省市公立醫(yī)院易瑞沙（一線化療）市場(chǎng)為7.39億元，同比增長(zhǎng)75.56%；凱美納（二線治療）4.3億元，同比增長(zhǎng)54.27%。而泰瑞沙銷售額為20.84億元，搶奪了多少市場(chǎng)一目了然。而與泰瑞沙幾乎同步在中國(guó)上市的吉泰瑞，表現(xiàn)一般，2018年銷售額為0.96億元。

顯而易見(jiàn)，中國(guó)非小細(xì)胞肺癌市場(chǎng)已經(jīng)換血。那接下來(lái)，國(guó)內(nèi)的第二個(gè)EGFR-TKI阿美樂(lè)是否會(huì)改變現(xiàn)有格局？

首先，我們需要分析，泰瑞沙究竟是如何改變了市場(chǎng)，這不得不從肺癌治療說(shuō)起。

2019年全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)每年新發(fā)肺癌病例約73萬(wàn)，發(fā)病率每年增長(zhǎng)高達(dá)26.9%。其中，非小細(xì)胞肺癌占全部肺癌病例的80%~85%，約30%的患者在就診時(shí)已經(jīng)處于Ⅲ期，大多數(shù)失去了最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)，約三分之二的患者在服藥1年左右會(huì)由于T790M突變產(chǎn)生耐藥。

而在阿美樂(lè)上市前，泰瑞沙是中國(guó)針對(duì)T790M耐藥唯一的藥物選擇。另一方面，對(duì)于泰瑞沙，中國(guó)真的是“溫床”。

根據(jù)My Cancer Genome數(shù)據(jù)，非小細(xì)胞肺癌EGFR突變的發(fā)生率在不同人種之間存在的較大的差異，白人非小細(xì)胞肺癌患者EGFR突變率為10%-15%，亞洲非小細(xì)胞患肺癌患者EGFR突變率高達(dá)40%，而中國(guó)人群的突變率在更是高達(dá)50.2%。

當(dāng)然，不可忽視的是，泰瑞沙獲批一線治療帶來(lái)的助力。廣發(fā)證券羅佳榮認(rèn)為，晚期肺癌的關(guān)鍵領(lǐng)域在于一線治療，每一個(gè)細(xì)分亞型的不同用藥方案都應(yīng)該當(dāng)成一個(gè)新藥(新的臨床解決方案)。而其他傳統(tǒng)的一代、二代EGFR大多都是二線治療藥物。

跳出到具體藥品，上升到EGFR靶向藥的市場(chǎng)空間，也是值得期待的。盡管近年來(lái)以K藥、O藥為代表的PD-1/PD-L1產(chǎn)品在市場(chǎng)大熱，但是該種藥在EGFR突變治療上仍有局限，對(duì)于該部分人群EGFR靶向藥物是最理想的治療方案。

肺癌是我國(guó)死亡率和發(fā)病率均排名第一的惡性腫瘤疾病。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，2016年，保守測(cè)算中國(guó)肺癌治療市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到260億，2019年市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到300億，非小細(xì)胞肺癌規(guī)模預(yù)計(jì)240-260億，而EGFR突變?nèi)巳涸谥袊?guó)整個(gè)肺癌市場(chǎng)是40%左右。

03.EGFR-TKI的研發(fā)回溯

最后，要聊一下EGFR-TKI靶向藥的發(fā)展歷程。

從第一代EGFR-TKI靶向藥，到現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)展了16年。

第一代，以阿斯利康的吉非替尼、羅氏的厄洛替尼、貝達(dá)藥業(yè)的?？颂婺釣榇恚?dāng)時(shí)EGFR-TKIs與EGFR的結(jié)合是可逆的，可治療EGFR敏感突變的NSCLC，但這些EGFR敏感突變的患者在接受可逆性EGFR-TKIs治療10 - 15個(gè)月后可出現(xiàn)獲得性耐藥，最常見(jiàn)的獲得性耐藥為EGFR-T790M突變(約60%)。

耐藥之后，研發(fā)出來(lái)的第二代，EGFR-TKIs與EGFR結(jié)合不可逆，增強(qiáng)了與敏感突變位點(diǎn)的結(jié)合能力，使得藥效持續(xù)力比第一代EGFR-TKIs更強(qiáng)。但因第二代TKIs對(duì)野生型EGFR也具有很強(qiáng)的抑制作用，因此臨床上會(huì)帶來(lái)更加嚴(yán)重的皮疹、腹瀉等毒副反應(yīng)。同時(shí)第二代TKIs并未解決T790M獲得性耐藥突變問(wèn)題。

第三代，就是奧希替尼了。解決了T790M獲得性耐藥突變問(wèn)題，同時(shí)對(duì)EGFR敏感突變的NSCLC患者保留良好的臨床療效。然而，由于奧希替尼臨床上存有10%的活性代謝產(chǎn)物AZ5104，該代謝產(chǎn)物對(duì)EGFR野生型的活性非常高，臨床上依然會(huì)出現(xiàn)腹瀉和皮疹，概率均約40%。

截至目前，正大天晴申報(bào)的TQB3804被視為第四代，目前還在早期階段。

不過(guò)，三代EGFR-TKI有很多在研項(xiàng)目，CDE數(shù)據(jù)顯示，以EGFR-TKI為關(guān)鍵詞的臨床試驗(yàn)有26個(gè)，該靶點(diǎn)進(jìn)度靠前的如艾力斯艾氟替尼的上市申請(qǐng)?jiān)谌ツ?2月被擬納入優(yōu)先審評(píng)。