潛伏在一個不起眼的角落，沉寂許久，拔槍，槍響，目標(biāo)應(yīng)聲而倒！

如果說，最危險的殺手，就是在暗影中發(fā)出致命一擊，那么，前列腺癌，就是這樣一名沉默的殺手。

得了前列腺癌，一開始通常沒有什么感覺，被確診時，往往已進(jìn)入晚期。令人擔(dān)憂的是，近些年，全球前列腺癌發(fā)病率呈快速遞增態(tài)勢。據(jù)美國癌癥協(xié)會估計(jì)，2017年，美國有超過16萬人被診斷出罹患前列腺癌，居美國男性癌癥首位。而最新發(fā)布的《全球癌癥負(fù)擔(dān)報告》同樣顯示，在中國，前列腺癌已躋身發(fā)病最多、死亡率最高的癌癥榜單前十之列。

當(dāng)生命遭遇前列腺癌，人類如何才能打贏？或許，我們可以從前列腺癌基金會（PCF）得到某些啟示。自1993年成立以來，PCF致力于支持前列腺癌相關(guān)研究，2004年之后，幾乎每一種被美國FDA批準(zhǔn)的前列腺癌藥物，都與PCF有著千絲萬縷的聯(lián)系。

前列腺癌篩查的“是”與“非”

說到前列腺癌，一個繞不開的話題便是：要不要做前列腺癌篩查？有支持者認(rèn)為，早診早治可以降低死亡率，所以應(yīng)該普及前列腺癌篩查。反對者則認(rèn)為，篩查并沒有給患者帶來很大的獲益，反而誘發(fā)了焦慮，增加了尿失禁、勃起障礙等危害，造成醫(yī)療資源的巨大浪費(fèi)。

前列腺癌篩查是個復(fù)雜的個體化問題，并不存在所謂的通用篩查標(biāo)準(zhǔn)，每位男性都應(yīng)該與醫(yī)生溝通，看看自己是否適合進(jìn)行前列腺癌篩查。對于年齡在55—69歲之間，有正常風(fēng)險的男性而言，在充分考慮了篩查潛在的好處和危害后，可自主決定是否進(jìn)行常規(guī)的前列腺特異性抗原（PSA）篩查。

對于具有致命性乳腺癌、卵巢癌或前列腺癌家族史的男性，Simons博士表示年齡可放低至40歲?！?0%的前列腺癌可歸因于家族遺傳基因。如果你已經(jīng)被診斷出患有前列腺癌，和你的家人談?wù)勶L(fēng)險、預(yù)防和篩查是很重要的。如果一位男性的父親或兄弟已經(jīng)被診斷出前列腺癌，那么他本人罹患這種癌癥的風(fēng)險也會比較高?！?

眾所周知，70歲以上的老年男性死于其他疾病的風(fēng)險較高，因此，對于這部分人群是否應(yīng)該接受前列腺癌篩查，一直以來眾說紛紜。對此，Simons博士給出的意見是，“總體上，我們支持美國預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組（USPSTF）所發(fā)布的前列腺癌篩查指南，該指南不推薦70歲以上男性進(jìn)行前列腺癌篩查，當(dāng)然，我們也認(rèn)為這個建議可能并不適合所有70歲以上的男性，需要綜合考慮個人的健康狀況等因素?！?

雙星閃耀——PARP與PSMA

前列腺癌的滋生蔓延之勢，使其將魔爪也伸向了年輕人和更多健康人群，這也讓不少醫(yī)藥公司積極投身于相關(guān)療法的開發(fā)中。

從目前來看，開發(fā)前列腺癌藥物有兩個熱門靶點(diǎn)：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）和前列腺特異性膜抗原（PSMA）。

首先來看看PARP抑制劑。PARP抑制劑是利用“合成致死”原理，通過抑制癌細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)機(jī)制，在殺傷癌細(xì)胞的同時，避免對健康細(xì)胞產(chǎn)生影響。目前已經(jīng)有4款PARP抑制劑獲批上市。奧拉帕利（olaparib，英文商品名Lynparza），尼拉帕利（ niraparib，英文商品名Zejula）和rucaparib（英文商品名Rubraca），talaparib（英文商品名Talzenna）都已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中用于治療前列腺癌。

奧拉帕利已經(jīng)獲得美國FDA授予的優(yōu)先審評資格，用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。FDA的優(yōu)先審評是基于它在臨床3期PROfound試驗(yàn)中的表現(xiàn)（已在2019年ESMO大會上公布）。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在BRCA1/2或ATM突變的mCRPC患者中，與常用療法相比，奧拉帕利使疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險顯著降低了66%。該試驗(yàn)還表明，在同源重組修復(fù)（HRR）信號通路出現(xiàn)突變的mCRPC患者（攜帶BRCA1/2、ATM、CDK12或其他11種HRR通路基因突變的患者）中，奧拉帕利與活性對照相比，可使疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低51%。

前列腺特異性膜抗原（PSMA）是一種存在于前列腺癌細(xì)胞表面的蛋白，也是一個非常受關(guān)注的細(xì)胞表面藥物靶點(diǎn)。Simons博士表示，PCF正在支持靶向PSMA的眾多前列腺癌新療法的研究，包括放射性核素療法（將放射性同位素靶向遞送到腫瘤附近）和CAR-T細(xì)胞（一種個體化免疫療法）療法。此外，PSMA也是PET成像示蹤劑的一個很好的靶點(diǎn)，比起現(xiàn)有成像方法，PSMA-PET成像已被證明對全身前列腺癌病灶的檢測要靈敏得多。PCF預(yù)計(jì)，到2020年，PSMA-PET成像可能會獲得FDA批準(zhǔn)。

就前列腺癌而言，及早發(fā)現(xiàn)非常重要。盡管手術(shù)和放療仍然是局部前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但是其他試驗(yàn)性治療方法最近已經(jīng)出現(xiàn)，且對于某些患者來說，以后有可能成為更合理的選擇。免疫療法是一種非常有希望的治療前列腺癌的療法，有可能引領(lǐng)從治療到治愈的范式轉(zhuǎn)變；但對局灶療法（focal therapy，只靶向前列腺中產(chǎn)生癌癥的部分組織）應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度，因?yàn)閺?fù)發(fā)的風(fēng)險可能會比較高。

挑戰(zhàn)依舊，未來可期

發(fā)現(xiàn)、開發(fā)前列腺癌新療法充滿了挑戰(zhàn)性。一個非常大的挑戰(zhàn)便是參與臨床試驗(yàn)的晚期前列腺癌患者不足，目前還不到5%。另一個挑戰(zhàn)則是，仍然需要更好地了解如何阻止前列腺癌細(xì)胞的進(jìn)化，由于這種進(jìn)化，它們會對有前景的新療法產(chǎn)生耐藥性。

為了讓FDA批準(zhǔn)一種新的治療方法，首先必須在臨床試驗(yàn)中證明這種治療方法可以延長患者的生命或者改善生活質(zhì)量。“總生存期”（OS）是衡量一種治療對生命長度之影響的金標(biāo)準(zhǔn)，也是衡量一種新治療方法療效的標(biāo)尺。然而，以局部前列腺癌為例，達(dá)到OS終點(diǎn)可能需要10-15年的時間——對于醫(yī)藥公司來說，這個過程實(shí)在太漫長了，令人望而卻步。在過去的10年里，這一現(xiàn)實(shí)使得早期侵襲性前列腺癌的治療所取得的進(jìn)展相當(dāng)有限。

PCF已于2012年支持建立了一個名為前列腺癌中間臨床終點(diǎn)（ICECaP）的工作組。這是由丹娜-法伯癌癥研究所的Christopher Sweeney博士領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)國際合作倡議，旨在承擔(dān)這樣一項(xiàng)艱巨的任務(wù)，即確定一種能夠準(zhǔn)確預(yù)測OS，同時可在疾病發(fā)展過程中更早獲得的中間臨床終點(diǎn)。

盡管困難不少，但對于前列腺癌治療的未來，無論是在哪個階段被診斷出患有前列腺癌，其預(yù)后都令人鼓舞。最新的進(jìn)展使前列腺癌患者的壽命更長，生活質(zhì)量更高——事實(shí)上，如果通過常規(guī)體檢和微創(chuàng)血液檢查及早發(fā)現(xiàn)，幾乎百分之百是可以治療的。

“同樣重要的是，在前列腺癌上的研究發(fā)現(xiàn)，已運(yùn)用于其他多種癌癥，如乳腺癌、骨髓瘤、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌、黑色素瘤、小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膀胱癌和甲狀腺癌。由于PCF專注于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，因此我們正在根據(jù)癌癥的基因組改變而不是其起源的器官來資助針對癌癥的研究，并且已證明對轉(zhuǎn)移性前列腺癌有用的療法對其他70多種癌癥亦有效。在過去的20年里，PCF的不懈努力有效地提高了公眾對這種疾病的認(rèn)識，使美國前列腺癌的死亡率降低了50％以上。”

協(xié)作是成功的基石

正所謂“千里馬”還需“伯樂”慧眼來識。PCF創(chuàng)新的醫(yī)學(xué)研究資助方式，為很多科研人員及團(tuán)隊(duì)提供了全方位支持?！巴ㄟ^將資源直接輸送給世界頂尖的科學(xué)家，PCF能夠拋開繁文縟節(jié)，加速科學(xué)突破，并為患者提供新的治療手段。PCF為各種類型的項(xiàng)目提供資金，這些項(xiàng)目的重點(diǎn)、范圍和持續(xù)時間各不相同：“PCF挑戰(zhàn)獎”（PCF Challenge Awards）為研究晚期前列腺癌未竟關(guān)鍵需求的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)提供資助；“PCF青年研究員獎”（PCF Young Investigator Awards）為早期職業(yè)科學(xué)家和研究人員啟動研究項(xiàng)目；此外，PCF的研究人員可以在全球范圍內(nèi)實(shí)時地交換信息并共享科學(xué)數(shù)據(jù)?！?

自1993年以來，PCF已在20多個國家招募了5000多名一流醫(yī)學(xué)科學(xué)家，許多與前列腺癌相關(guān)的重要發(fā)現(xiàn)都來自PCF的資助或協(xié)作，它同樣是前列腺癌最新研究性臨床試驗(yàn)信息的重要來源。令人欣喜的是，在各界的共同努力下，目前獲批用于治療前列腺癌的藥物的種類已經(jīng)大大增加——從近30年只批準(zhǔn)6種藥物到現(xiàn)在9年批準(zhǔn)了9種藥物（包括FDA批準(zhǔn)的8種）。這些藥物實(shí)實(shí)在在地延長了患者的生命，而不是簡單地緩解他們的癥狀。截至2019年初， FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了20余種治療前列腺癌的藥物，還有更多藥物正在研發(fā)中。

那么，開發(fā)前列腺癌新藥的最佳策略是什么？答案是協(xié)作。癌癥能否治愈不取決于單個研究人員的成敗，無論這個人有多么偉大，成就的取得應(yīng)該是全球研究人員共同努力的成果。

“PCF希望能夠更好地利用團(tuán)隊(duì)的力量。我們的研究獎項(xiàng)旨在解決前列腺癌生物學(xué)和治療中的主要問題，方法是創(chuàng)建由不同個體組成的協(xié)作團(tuán)隊(duì)，避免他們‘閉門造車’，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)共享。我們已經(jīng)采取了一種策略，即把資金用于更有效的團(tuán)隊(duì)科學(xué)，通過協(xié)作迅速地把研究從實(shí)驗(yàn)室推向臨床?！?

尾聲

滄海橫流，方顯英雄本色；驚濤拍岸，才見中流砥柱。

前列腺癌固然可怕，但我們有理由相信，因?yàn)镻CF和無數(shù)科學(xué)界同仁的不懈努力，這名“沉默的殺手”必將敗于人類之手。

參考資料：

[1] The Prostate Cancer Foundation: A Tireless Worker and Voice in the Development for Better Treatments. Retrieved November 8, 2019, from https://wxpress.wuxiapptec.com/the-prostate-cancer-foundation-a-tireless-worker-and-voice-in-the-development-for-better-treatments/

[2] Lynparza regulatory submission granted Priority Review in the US for HRR-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer. Retrieved January 20, 2020, from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/lynparza-regulatory-submission-granted-priority-review-in-the-us-for-hrr-mutated-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer-20012020.html

[3] LYNPARZA^® (olaparib) Phase 3 PROfound Trial in HRR Mutation-Selected Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Met Primary Endpoint. Retrieved August 7, 2019, from https://www.mrknewsroom.com/news-release/oncology/lynparza-olaparib-phase-3-profound-trial-hrr-mutation-selected-metastatic-cast