肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默、胰腺癌……這些重疾都是當(dāng)前極度未滿足的臨床所需！而AB SCIENCE公司開發(fā)的馬賽替尼，已挺近上述各個(gè)領(lǐng)域III期臨床，且最高階段已進(jìn)入到NDA，非常值得關(guān)注。

藥物簡介

馬賽替尼（Masitinib）

酪氨酸激酶抑制劑，AB SCIENCE公司研發(fā)，臨床適應(yīng)癥涵蓋肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默、肥大細(xì)胞增多癥、胰腺癌、多發(fā)性硬化癥、哮喘、前列腺癌等。2009年和2015年獲得FDA治療胰腺癌和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥孤兒藥資格。

圖1 馬賽替尼甲磺酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)

AB SCIENCE公司，成立于2001年，專門從事蛋白激酶抑制劑的研究、開發(fā)、商業(yè)化，其方向僅針對那些尚未滿足的臨床需求，進(jìn)一步，主要針對生存期短、致命性疾病及罕見病。公司總部位于法國巴黎，并在泛歐證券交易所上市。

圖2 AB SCIENCE官網(wǎng)首頁

臨床前數(shù)據(jù)

馬賽替尼，作為一種小分子選擇性酪氨酸激酶抑制劑，對多個(gè)靶點(diǎn)具有抑制作用，如CSF1R、c-Kit、LYN、FYN、PDGFR，大都在微摩爾級別；細(xì)胞水平對CSF1R的IC50≈90nM、c-Kit的IC50≈100-300nM、LYN/FYN的IC50≈225-240nM、PDGFR的IC50≈0.25-20nM。

同時(shí)，兩項(xiàng)大規(guī)模研究表明，在已上市/未上市的178種化合物中，馬賽替尼對于酪氨酸激酶的選擇性極高，這在一定程度上可以增加其安全性，且脫靶效應(yīng)會(huì)相對降低。

圖3 馬賽替尼活化作用模型

多領(lǐng)域適應(yīng)癥/關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)

肌萎縮性側(cè)索硬化癥

一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的II/III期臨床研究（AB10015），評價(jià)馬賽替尼在ALS患者中的療效，為期48周，共分3組分別為“4.5 mg/kg/day馬賽替尼+利魯唑”、“3mg/kg/day馬賽替尼+利魯唑”、“安慰劑+利魯唑”。結(jié)果顯示，“4.5mg/kg/day馬賽替尼+利魯唑”的中位PFS與“安慰劑+利魯唑”比較，增加了4個(gè)月（相當(dāng)于增加25%），在基線狀態(tài)ALSFRS-R發(fā)展＜1.1分/月的患者中，與安慰劑比較明顯產(chǎn)生療效收益。而“3mg/kg/day馬賽替尼+利魯唑”的支持性結(jié)果揭示出對ALSFRS-R（P=0.066）和ALSAQ-40得分（P=0.006）的劑量相關(guān)治療效果和有益的趨勢。

胰腺癌

一項(xiàng)多中心II期臨床試驗(yàn)中，馬賽替尼與吉西他濱聯(lián)合用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌。所有病人接受口服馬賽替尼和吉西他濱，中位TTP為6.4個(gè)月（LAPC為8.3個(gè)月，MPC為2.7個(gè)月），中位OS為7.1個(gè)月（LAPC為8.4個(gè)月，MPC為6.8個(gè)月），毒性反應(yīng)包括三級細(xì)胞減少、無力、腹瀉、肝炎和皮膚濕疹以及4級中性粒細(xì)胞減少。

阿爾茨海默

一項(xiàng)國際、隨機(jī)、安慰劑對照的III研究（AB09004），評價(jià)馬賽替尼用于治療輕度至中度的阿爾茨海默；該研究評估了馬賽替尼聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑和/或美金剛的有效性和安全性，主要終點(diǎn)為ADAS-Cog的變化，次要重點(diǎn)為ADCS-ADL的變化，共招募720例患者。該結(jié)果尚未披露。

這里強(qiáng)調(diào)的是，在雙盲、安慰劑對照II期臨床試驗(yàn)35名患者中，即建立了馬賽替尼對于阿爾茨海默疾病的概念驗(yàn)證。在這項(xiàng)研究中，用藥12周及24周，與安慰劑對照，ADAS-Cog應(yīng)答率明顯低于馬賽替尼。安慰劑組的ADAS-Cog、ADCS-ADL、MMSE評分明顯低于馬賽替尼；然而馬賽替尼的不良反應(yīng)發(fā)生率更高，但大都是輕度、中度、短暫。

系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥

Masitinib可抑制參與惰性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥發(fā)病機(jī)制的KIT和LYN激酶。一項(xiàng)III期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)，評價(jià)患者的安全性和有效性，受試者按1∶1比例隨機(jī)分入Masitinib組或安慰劑組。結(jié)果顯示，Masitinib組累積應(yīng)答率為18.7%，安慰劑組為7.4%；最常見嚴(yán)重不良事件為腹瀉（4%vs2%）、蕁麻疹（3%vs0），未見危及生命的毒性發(fā)生。

圖4 馬賽替尼相關(guān)臨床進(jìn)展（公司官網(wǎng)信息）

同靶點(diǎn)競爭藥物

血小板衍生生長因子受體（PDGFR）

PDGFR算是老靶點(diǎn)了，當(dāng)前已上市藥物多個(gè)，且全球臨床III/II/I期試驗(yàn)候選藥物＞20個(gè)。已上市藥物有拉多替尼、普納替尼、阿昔替尼、伊馬替尼，累計(jì)銷售額最高的為最早上市的伊馬替尼，上市至2018年已累計(jì)＞500億美元。

而國內(nèi)企業(yè)對于該靶點(diǎn)的開發(fā)，進(jìn)展最快的為III期藥物Vorolanib（貝達(dá)藥業(yè)）、多納非尼（澤璟生物）。

干細(xì)胞生長因子受體（KIT）

干細(xì)胞生長因子受體，至今已有十余個(gè)藥物上市，有Avapritinib、Pexidartinib、安羅替尼、Midostaurin、侖伐替尼、普納替尼、瑞戈非尼、卡博替尼、培唑替尼、舒尼替尼、達(dá)沙替尼、索拉非尼、伊馬替尼。

國內(nèi)企業(yè)對于該靶點(diǎn)的開發(fā)，已上市的有安羅替尼，III期臨床藥物有法米替尼（恒瑞）、多納非尼（澤璟），II期及I期臨床藥物有特拉替尼（億騰）、舒布替尼（天晴）、QBH-196（沈藥）、他菲替尼（先聲）、QLNC-3A6（齊魯）、噻爾非尼（先聲）。

成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR3）

成纖維細(xì)胞生長因子受體，也已經(jīng)有多個(gè)藥物上市，如Erdafitinib、安羅替尼、侖伐替尼、尼達(dá)尼布、培唑帕尼。

國內(nèi)企業(yè)對于該靶點(diǎn)的開發(fā)，已上市的有安羅替尼，III期臨床產(chǎn)品有德立替尼（南京愛德程），II/I期臨床產(chǎn)品有HMPL-453（和記黃埔）、BPI-17509（貝達(dá)）、HH185（海河生物 /美迪西）。

參考文獻(xiàn)：

1.Oral tyrosine kinase inhibitor masitinib in combination with gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer：a multicenter Phase II studyJ.Clin.Onol.27. http://www.ab-science.com/file_bdd/content/1265603793_ascogi2009mitry.pdf

2.Alzheimers Res Ther. 2011 Apr 19;3(2):16. doi: 10.1186/alzrt75.

3.Dual protein kinase and nucleoside kinase modulators for rationally designed polypharmacology. Nature Communications https://doi.org/10.1038/s41467-017-01582-5.

4.European Medicines Agency, 2018. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

5.AB SCIENCE官網(wǎng)