2019年以來，基因療法、RNA干擾療法、雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物等創(chuàng)新療法風(fēng)起云涌，取得一個個重大突破，或有驚艷臨床數(shù)據(jù)，或有大額交易并購，或有里程碑式監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)。這些基于生物學(xué)靶點的創(chuàng)新療法，推動了臨床治療手段的進步，改善了患者的生活質(zhì)量。

一個熱門靶點算不算成功，開發(fā)階段的亮眼臨床數(shù)據(jù)固然重要，但最終還是靠商業(yè)化銷售后的市場業(yè)績說話。我們今天再把目光匯聚在近些年關(guān)注度極高的熱門靶點新藥的市場表現(xiàn)上。

PD-1/PD-L1

PD-L1和PD-1是配體和受體的關(guān)系，二者識別結(jié)合后會給腫瘤細胞提供一條逃脫免疫系統(tǒng)殺傷的“生路”。具體來說，PD-L1主要表達在腫瘤細胞表面，PD-1主要表達在T細胞表面，當(dāng)PD-L1與PD-1結(jié)合后，則讓T細胞活性受到抑制而失去原有的殺傷作用，腫瘤便得以生長。靶向PD-1/PD-L1的腫瘤免疫療法也掀開了腫瘤臨床治療的新篇章。

自2014年以來，全球共批準(zhǔn)上市了10款PD-1/PD-L1藥物，其中包括4款只在中國上市的國產(chǎn)PD-1單抗。譽衡藥業(yè)的賽帕利單抗也于2月18日在中國遞交了上市申請。PD-1/PD-L1賽道愈發(fā)擁擠，但是這類藥物的市場規(guī)模擴張速度也讓人驚訝，短短5年內(nèi)已經(jīng)超過230億美元。

注：君實拓益（特瑞普利單抗）2019年銷售額7.75億元（約1.1億美元）；小野制藥Opdivo在日本市場2018財年銷售額906億日元（約8.6億美元），2019財年數(shù)據(jù)尚未披露。

從具體品種來看，Keytruda已經(jīng)成為年銷售額超過100億美元的大藥，領(lǐng)先優(yōu)勢難以撼動。O藥增長停滯，暫居市場第2位。T藥、I藥是PD-1/PD-L1賽道的第2集團軍，追趕O藥的增長勢頭強勁。國產(chǎn)PD-1的銷售業(yè)績還未完全公開，僅從君實7.75億元的表現(xiàn)來看，中國市場的容納空間非?？捎^。

GLP-1R

胰高血糖素樣肽1（GLP-1）是人體胃腸道黏膜天然分泌的一種“腸促胰素”，可以與胰島細胞上的受體結(jié)合并刺激胰島素分泌，進而產(chǎn)生降低血糖的作用。GLP-1受體激動劑類降糖藥物的優(yōu)點在于低血糖事件的發(fā)生率明顯低于胰島素，而且可以減少食物攝取和延緩胃排空，有利于控制體重，可以保護胰島β細胞功能。

雖然GLP-1R不算是一個新靶點了，但是憑借降糖和減重的雙重效果以及可以每周給藥1次的便捷性，長效GLP-1受體激動劑的開發(fā)成為熱點，并且從市場表現(xiàn)來看，也是降糖藥市場表現(xiàn)最好（增幅最快）的一個細分領(lǐng)域。截至目前，全球共批準(zhǔn)了8款GLP-1R激動劑上市，其中可以每周注射1次的長效GLP-1R激動劑有4款，分別是阿必魯肽（GSK）、度拉糖肽（禮來）、索馬魯肽（諾和諾德）、洛塞那肽（豪森）。

GLP-1R激動劑類降糖藥的整體市場規(guī)模接近100億美元。諾和諾德依靠利拉魯肽和索馬魯肽占據(jù)51%的份額，禮來憑借度拉糖肽（Trulicity）占據(jù)42%的份額。兩家公司牢牢統(tǒng)治著GLP-1R藥物市場，這也使得GSK的阿必魯肽生不逢時，賽諾菲黯然決定放棄糖尿病的新藥研發(fā)。

禮來Trulicity的2019年銷售額是41.28億美元，是目前最暢銷的GLP-1R藥物，不過諾和諾德的Ozempic在上市第2年后也快速達到16.85億美元的高度，口服劑型Rybelsus在推向市場的短時間內(nèi)也獲得了700萬美元的銷售收入。度拉糖肽和索馬魯肽成為未來糖尿病藥物市場最受關(guān)注的一組對手。

BTK

布魯頓酪氨酸蛋白激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）是B細胞受體通路重要信號分子，在B淋巴細胞的各個發(fā)育階段表達 ,參與調(diào)控B細胞的增殖、分化與凋亡，在惡性B細胞的生存及擴散中起著重要作用，是目前針對B細胞類腫瘤及B細胞類免疫疾病的研究熱點。

全球目前共有3款BTK抑制劑上市，市場規(guī)模超過80億美元，但市場份額幾乎被伊布替尼獨占。艾伯維擁有伊布替尼的美國市場商業(yè)權(quán)利，在2015年花費210億美元巨資收購獲得該項權(quán)益后，目前已經(jīng)從伊布替尼身上累計獲得了134.23億美元的銷售收入，預(yù)計到2021年底就能收回當(dāng)初的收購成本。

阿斯利康同樣是通過巨資收購獲得了BTK抑制劑Calquence的商業(yè)權(quán)利。2019年11月Calquence的適應(yīng)癥從較小人群的套細胞淋巴瘤擴展到較大人群的CLL/SLL，而且是一線療法。Calquence的銷售收入在2019年有了比較好的擴張勢頭，2020年業(yè)績預(yù)計會有更大提升。

百濟神州的澤布替尼是全球上市的第3款BTK抑制劑，由于獲得FDA批準(zhǔn)的時間尚短，具體業(yè)績未見百濟神州財報披露。澤布替尼用于治療復(fù)發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤患者的兩項新藥上市申請（NDA）在國內(nèi)已被NMPA納入優(yōu)先審評，正在審評過程中。

CDK4/6

CDK4/6 是調(diào)節(jié)細胞周期的關(guān)鍵因子，能夠觸發(fā)細胞周期從生長期(G1 期)向 DNA 復(fù)制期(S 期)轉(zhuǎn)變，CDK4/6 抑制劑將細胞周期阻滯于G1期，從而起到抑制腫瘤細胞增殖的作用。

在所有乳腺癌患者中，激素受體陽性（HR+）、HER2陰性（HER2-）乳腺癌患者占到約75%，這類患者通常采用內(nèi)分泌療法，但治療效果受到耐藥的限制。CDK4/6抑制劑的出現(xiàn)改變了HR+/HER2-乳腺癌患者的治療結(jié)局，可以有效克服或延遲內(nèi)分泌抵抗的出現(xiàn)，為患者爭取更長的生存時間。

當(dāng)前全球共批準(zhǔn)3款CDK4/6抑制劑上市，市場規(guī)模超過60億美元，其中輝瑞Ibrance獨占82.4%，first in class的市場先發(fā)優(yōu)勢明顯。禮來Verzenio和諾華Kisqali在2019年都有很明顯的增長，目前也不相上下。

在上述3款藥物之外，全球進展最快的CDK4/6抑制劑是恒瑞的SHR6390，目前處于III期階段。其他公司項目都處于II期之前階段。

JAK

JAK激酶是細胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶家族，有JAK-1、JAK-2、JAK-3和TYK-2四個成員。JAK激酶介導(dǎo)細胞內(nèi)大多數(shù)細胞因子的信號傳導(dǎo)，如白介素(IL)類、干擾素(IFN)等，而且不同受體可激活不同亞型的JAK激酶，從而表現(xiàn)差異化的生物學(xué)功能。因此JAK抑制劑的潛在適應(yīng)癥也非常多樣。

目前，全球共有6款JAK抑制劑獲批，市場規(guī)模大約為55億美元，份額最大的是Incyte/諾華聯(lián)合開發(fā)的JAK1/2抑制劑魯索替尼，主要用于治療骨髓纖維化和真性紅細胞增多癥等血液疾病，2019年銷售額達到27.99億美元。

注：Incyte負責(zé)魯索替尼美國市場，諾華負責(zé)魯索替尼美國以外的市場

輝瑞的Xeljan(托法替布）是一款JAK2/3抑制劑，獲批的適應(yīng)癥集中在自身免疫疾病領(lǐng)域，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎，2019年銷售額為22.42億美元。托法替布還有斑塊狀銀屑病、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎的適應(yīng)癥正在開發(fā)。

禮來的Olumiant（巴瑞替尼）是一款JAK1/2抑制劑，當(dāng)前獲批的適應(yīng)癥為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，2019年銷售額達到4.27億美元。巴瑞替尼下一個主打的適應(yīng)癥是系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特應(yīng)性皮炎，這兩個疾病領(lǐng)域可選擇藥物不多，也都存在巨大的市場需求。

JAK藥物市場在2019年新增了3個玩家，包括艾伯維的JAK1抑制劑Rinvoq（upadacitinib），用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；百時美施貴寶的JAK2/Flt3抑制劑Inrebic (fedratinib），用于治療骨髓纖維化；安斯泰來的JAK1抑制劑Smyraf （peficitinib ），用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

IL-17A

IL-17A屬于白介素 -17（Interleukin-17，IL-17）家族的一種。IL-17 在 1993 年首次被科研人員發(fā)現(xiàn)，隨后的研究發(fā)現(xiàn) IL-17在宿主防御、自身免疫性疾病發(fā)病以及腫瘤中發(fā)揮重要的作用，因此 IL-17的研究逐漸成為醫(yī)學(xué)及免疫學(xué)研究的熱點。IL-17A在促進銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎（AS）等疾病的自身免疫反應(yīng)中的炎癥狀態(tài)起重要作用。

全球目前有2款針對IL-17A靶點的藥物上市，市場規(guī)模達到49.17億美元。諾華Cosentyx（secukinumab）于2015/1/21獲批，是全球首個上市的anti-IL-17A單抗，目前主要獲批用于治療斑塊狀銀屑病，銀屑病關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎，2019年銷售額達到35.51億美元，已成是諾華當(dāng)前年銷售額最高的產(chǎn)品。禮來Taltz（ixekizumab）于2016/3/22獲批，是全球第2個上市的anti-IL-17A單抗藥物 ，當(dāng)前獲批的適應(yīng)癥Cosentyx相似，2019年銷售額為13.66億美元。

在Cosentyx和Taltz之后，進展最快的IL-17A項目包括bimekizumab（UCB，III期）、remtolumab（AbbVie，II期）、vunakizumab（恒瑞，II期）等。

PARP

PARP全稱是多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是細胞內(nèi)一種重要的DNA損傷修復(fù)蛋白，主要修復(fù)DNA的單鏈損傷，而BRCA則主要修復(fù)DNA的雙鏈損傷。對于存在BRCA1或BRCA2突變的腫瘤，因為BRCA蛋白失活，腫瘤細胞內(nèi)的DNA損傷修復(fù)將更加依賴于PARP。倘若使用抑制劑讓PARP的活性進一步受到抑制，那么腫瘤細胞分裂時就會產(chǎn)生大量DNA損傷，最終導(dǎo)致它們的死亡。

全球目前共有4款PARP抑制劑獲批上市，市場規(guī)模大約16億美元。Lynparza（奧拉帕利）作為FDA批準(zhǔn)的首個PARP抑制劑，目前已經(jīng)拓展了卵巢癌（包括輸卵管癌、腹膜癌）、乳腺癌和胰腺癌3大項項適應(yīng)癥，2019年跨越10億美元重磅炸彈門檻。除此之外，奧拉帕利用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌的新適應(yīng)癥申請也獲得了FDA授予的優(yōu)先審評資格，有望在2020Q2獲批。

GSK/Tesaro的Zejula（尼拉帕利）是全球第3個上市的PARP抑制劑，因為其較高生物利用度和較長半衰期的特點，實現(xiàn)了每日給藥一次，作為卵巢癌維持療法相比Lynparza、Rubraca具有給藥依從性方面的優(yōu)勢，因此也表現(xiàn)出了不錯的增長勢頭。

目前，奧拉帕利、尼拉帕利均已在中國上市。恒瑞的氟唑帕利已經(jīng)提交上市申請，有望成為全球第5款上市的PARP抑制劑。PARP抑制劑以期獨特互補的作用機制，有望與其他藥物聯(lián)用在更多癌種上發(fā)揮更大的作用。

PCSK9

PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9）是一種神經(jīng)細胞凋亡調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化酶，不但參與肝臟再生，調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞凋亡，還能與肝細胞表面的低密度脂蛋白受體（LDLR）結(jié)合，干繞LDLR的再循環(huán)，擾降低肝臟從血液中清除 LDL-C 能力，進而導(dǎo)致高膽固醇血癥。研究表明，PCSK9水平與膽固醇、ox-LDL、甘油三酯顯著相關(guān)，是他汀類藥物之后公認的最有效的降脂靶點。

全球目前共批準(zhǔn)2款PCSK9抑制劑上市，分別是安進的Repatha（依洛尤單抗）和賽諾菲/再生元的Praluent（阿利西尤單抗），均已在中國獲批。這兩個藥物降低LDL-C的療效和心血管獲益有可靠臨床數(shù)據(jù)證實，但因為最初定價較高，市場接受程度不甚理想，2017年市場規(guī)模僅為4.9億美元。2018年安進和賽諾菲/再生元達成協(xié)議，將其年治療費用原來的14000美元左右降為4500~6600美元之后，這兩款藥物才逐漸開始放量，市場規(guī)模達到8.11億美元，2019年達到9.19億美元。

注：賽諾菲/Regeneron于2019年12月宣布調(diào)整兩家公司的抗體藥物研發(fā)合作條款。自2020年起，賽諾菲擁有Praluent在美國以外市場的獨家權(quán)益，再生元擁有Praluent的美國市場獨家權(quán)益，雙方將各自開發(fā)和推廣。

PCSK9藥物市場暗流涌動，安進Repatha的領(lǐng)先地位并不穩(wěn)固，顛覆主要來自技術(shù)創(chuàng)新。除了小分子PCSK9藥物之外，The Medicines Company公司研發(fā)的RNA干擾療法（小干擾RNA）Inclisiran同樣針對PCSK9靶點，通過RNA的干擾作用降低mRNA水平并抑制PCSK9蛋白的生成，已經(jīng)在ORION-11研究中證實在降低LDL-C水平方面的不俗療效。Inclisiran可以化學(xué)合成，相比單抗藥物的生產(chǎn)成本要低，更厲害的是一年只需給藥2次，可以給高血脂患者帶來極大的便利。

Inclisiran已經(jīng)向FDA提交了上市申請，并獲得了優(yōu)先審評資格。國內(nèi)公司信達開發(fā)的PCSK9單抗IBI306也已經(jīng)推進至III期階段。

CGRP/CGRPR

降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）是由37個氨基酸組成的一種神經(jīng)肽，具有較強的擴血管作用，是偏頭痛藥物開發(fā)的一個重要靶點。CGRP活性過高被認為是偏頭痛和叢集性頭痛的元兇，近幾年，靶向CGRP及其受體的抑制劑（包括單抗和小分子）成為了最具價值的偏頭痛藥物研發(fā)方向。

目前，全球共有6款靶向CGRP/CGRPR的藥物獲批上市。從藥物類型和給藥途徑上區(qū)分，安進/諾華Aimovig、Teva/輝瑞Ajovy、禮來Emgality是皮下注射的單抗藥物，靈北制藥Vyepti是靜脈注射的單抗藥物，主要是用于預(yù)防偏頭痛發(fā)作，減少頭痛天數(shù)。艾爾建Ubrelvy、Biohaven公司Nurtec則是口服給藥的小分子藥物，可以快速緩解偏頭痛。

注：Amgen擁有Aimovig在美國、加拿大、日本的權(quán)利，諾華擁有Aimovig在歐洲及全球其他地區(qū)的權(quán)利。

偏頭痛患者數(shù)量眾多，市場空間大，CGRP/CGRPR類藥物也是偏頭痛市場近20年來的重大突破。最早上市的單抗類CGRP/CGRPR藥物在2年內(nèi)已經(jīng)將市場規(guī)模擴大到了7億美元。雖然數(shù)字看上去不如某些靶點的新藥勁爆，但是考慮到單抗藥物價格較高，能有這樣的業(yè)績其實已經(jīng)反映了市場對于這類藥物的支付意愿。在可以用于急性救治的小分子CGRP藥物上市后，預(yù)計CGRP/CGRPR類藥物的市場規(guī)模還將快速擴張。

Th2型細胞因子

2型輔助性T細胞(Th2細胞)通過分泌IL-4，IL-5，IL-6，IL-10，IL-13等細胞因子來活化B細胞，刺激B細胞增殖分化，生成IgG和IgE抗體，介導(dǎo)體液免疫。Th2型細胞因子同時還會促進Th2細胞增殖而抑制Th1細胞增殖，維持體內(nèi)Th1/Th2平衡。在過敏性皮炎、過敏性哮喘等常見的I型變態(tài)反應(yīng)性疾病中，Th2細胞占據(jù)優(yōu)勢，因此針對Th2型細胞因子的拮抗劑也成為熱門的新藥開發(fā)方向。針對上述常見Th2細胞因子，全球批準(zhǔn)上市的藥物不超過10個，有公司財報披露銷售數(shù)據(jù)的有5個，市場規(guī)模已經(jīng)超過60億美元。

尤其值得一提的是賽諾菲的IL-4R的拮抗劑Dupixent（dupilumab）。Dupilumab可以結(jié)合IL?4和IL-13共同的受體模塊IL?4Rα，能夠同時阻斷IL-4和IL-13。Dupixent目前獲批的適應(yīng)癥包括特應(yīng)性皮炎（12歲以上）、哮喘、慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉，上市3年就取得了20.74億歐元的業(yè)績。此外dupilumab還在開發(fā)COPD、食管炎、花生過敏的適應(yīng)證。賽諾菲對Dupixent的銷售峰值預(yù)期超過100億歐元。