2020年2月10日，科睿唯安發(fā)布了《2020最值得關(guān)注的藥物預(yù)測》年度報告，預(yù)測了11種將于2020年上市并在2024年銷售額有望突破10億美金的新藥。這11個藥物中， 抗腫瘤藥有2個，巧合的是，這2個藥物都是抗體偶聯(lián)藥物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）。

巧妙的“生物導(dǎo)彈”

抗體偶聯(lián)藥物（以下簡稱ADC），是由靶向特異性抗原的單克隆抗體通過連接子與高效細(xì)胞毒性小分子偶聯(lián)而成。從設(shè)計理念來看，ADC可利用抗體與抗原的特異性，將細(xì)胞毒性小分子“精準(zhǔn)地”聚焦到靶細(xì)胞，進(jìn)而將其殺滅。因像極了軍事上的定位追蹤導(dǎo)彈，業(yè)界也一直將其形象地稱為“生物導(dǎo)彈”。

不過，因設(shè)計理念及其結(jié)構(gòu)的特殊性，ADC的技術(shù)壁壘比一般生物藥都要高。也正是因為如此，盡管經(jīng)過了幾十年的發(fā)展，全球目前也只有7個ADC產(chǎn)品獲批，與這些年來化藥及其他生物藥成百上千的獲批數(shù)量相比，ADC顯得“鳳毛麟角”。

此次介紹的兩個主角——Enhertu和Sacituzumab govitecan就是ADC的最新代表。

1Enhertu：抗Her2陽性實體瘤的新星

Enhertu原研公司為第一三共，是由曲妥珠單抗與依喜替康衍生物組成的ADC。2019年4月，阿斯利康與第一三共就Enhertu簽署的高達(dá)69億美金的合作協(xié)議，讓其名聲大噪。同年12月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》公布的II期臨床數(shù)據(jù)，著實讓Enhertu又火了一把。

從公布的數(shù)據(jù)看，在184位已經(jīng)使用了兩種或兩種以上Her2陽性治療方案后，病情仍有進(jìn)展的不可切除或轉(zhuǎn)移性Her2陽性乳腺癌患者中，Enhertu單藥使用的：

1. 客觀緩解率（ORR）為60.9%，疾病控制率達(dá)97.3%。

2. 中位緩解持續(xù)時間（DOR）達(dá)14.8個月。

3. 中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)16.4個月。

在Her2陽性乳腺癌患者幾乎用盡了所有Her2靶向藥物仍不能控制疾病進(jìn)展的情況下，Enhertu依然能夠使近61%的患者得到緩解，其臨床價值不言而喻。

正是基于以上數(shù)據(jù)，Enhertu于2019年12月獲FDA加速批準(zhǔn)。除了“加速批準(zhǔn)”之外，Enhertu還獲得了“快速通道、突破性治療、優(yōu)先審評”資格，可謂占盡先機(jī)。

除了已獲批的乳腺癌三線治療外，Enhertu還分別開展了與其前輩Kadcyla（恩美曲妥珠單抗），以及標(biāo)準(zhǔn)化療“頭對頭”的III期臨床試驗，可謂信心滿滿。

其他實體瘤方面，Enhertu在胃癌中也表現(xiàn)出了積極的結(jié)果——2020年1月，阿斯利康宣布該藥在Her2陽性胃癌上的II期臨床達(dá)到臨床終點。

除乳腺癌和胃癌外，該藥用于結(jié)直腸癌、NSCLC以及聯(lián)合PD1抑制劑的臨床試驗均在有條不紊的開展中。

基于多個積極的臨床數(shù)據(jù)，Clarivate預(yù)測該藥2024年的全球市場將突破26億美金。

來源:Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence（截止2020/2/27）

2Sacituzumab govitecan:三陰乳腺癌的新希望

Sacituzumab govitecan原研公司為Immunomedics，是由靶向TROP-2蛋白的單抗hRS7和伊立替康的活性代謝產(chǎn)物偶聯(lián)而成，目前處于Pre-registration階段。該藥一旦獲批，將是TROP-2領(lǐng)域的First-in-class。

2019年2月，一篇來自《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的數(shù)據(jù)顯示，在108名至少接受過2種治療方案的轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌患者中，Sacituzumab govitecan單藥治療的：

1.整體緩解率為33.3%，臨床獲益率達(dá)45.4%。

2. 中位緩解持續(xù)時間為7.7個月。

3. 中位無進(jìn)展生存期（PFS）為5.5個月，預(yù)計的總生存率（OS）為13個月。

雖然臨床數(shù)據(jù)強(qiáng)勁，但遺憾的是，因CMC問題，F(xiàn)DA于2019年1月拒絕了該藥的上

從作用機(jī)理來看，TROP-2在多種腫瘤細(xì)胞（如：乳腺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌等）中均大量表達(dá)。理論上，該藥對各種實體腫瘤均有治療潛力。事實上，除三陰乳腺癌外，多項臨床試驗也在同步開展中：

在筆者看來，Sacituzumab govitecan的獲批只是時間問題，而該藥在眾多實體瘤中的潛力也被寄予厚望。正如Clarivate預(yù)測，該藥2024年將成為重磅炸彈，全球銷售額預(yù)計12.7億美金。

來源:Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence（截止2020/2/27）

點評

從ADC藥物的設(shè)計理念被提出那一刻起，科學(xué)家們就希望ADC能夠部分解決裸抗體療效不佳的局限性，同時彌補(bǔ)細(xì)胞毒小分子毒性太強(qiáng)而無法成藥的缺憾。

把這個希望反映到臨床上，可以發(fā)現(xiàn)，以Enhertu和Sacituzumab govitecan為代表的ADC藥物，在腫瘤尤其是惡性腫瘤方面的優(yōu)越性的確非常明顯。

1. Enhertu是繼羅氏Kadcyla之后第二個獲批用于Her2陽性乳腺癌的ADC，不僅在晚期Her2陽性乳腺癌上表現(xiàn)強(qiáng)勁，也是最有潛力在胃癌、NSCLC等實體瘤上有所突破的ADC。

也正是其巨大的潛力吸引了行業(yè)翹楚阿斯利康（AZ）的青睞。

從策略上看，AZ在乳腺癌方面已經(jīng)擁有戈舍瑞林, 阿那曲唑，氟維司群、奧拉帕利、度法魯單抗等重磅產(chǎn)品。憑借這些產(chǎn)品，AZ也基本完成了從“內(nèi)分泌治療”到“DNA錯誤修復(fù)抑制”再到“免疫治療”的全面布局，而Enhertu的加入，彌補(bǔ)了AZ在Her2陽性乳腺癌上的短板。AZ抗乳腺癌的版圖進(jìn)一步完善。

而第一三共作為Enhertu的holder，不僅獲得了高達(dá)69億美金的權(quán)益金，而且在AZ高度發(fā)達(dá)的腫瘤研發(fā)和專業(yè)營銷體系下，Enhertu在其他腫瘤的臨床試驗會更快的推進(jìn)，市場也會以更快的速度釋放。

2. Sacituzumab govitecan成為TROP-2領(lǐng)域的First-in-class幾乎已是板上釘釘之事，它的上市在為三陰乳腺癌的治療提供新希望的同時，也證實了新靶點TROP-2在腫瘤上的潛力。

三陰乳腺癌一直以來就是乳腺癌中最令人頭疼的類型：進(jìn)展快，預(yù)后差，5年生存率不到15%，臨床方案選擇也非常有限。過去幾十年，患者往往依靠副作用比較大的放療和化療。最近幾年，除異?；馃岬腜D1/PDL1抑制劑（帕博利珠單抗和阿特珠單抗）有些突破外，最有潛力的就是Sacituzumab govitecan。

此外，從研發(fā)的戰(zhàn)略意義上來看，Sacituzumab govitecan在三陰乳腺癌上的成功，將極大地增加創(chuàng)新型靶點TROP-2在實體瘤上的信心。

參考文獻(xiàn)：

1.Modi, S., et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. 382, 610-621 (2019).

2.Bardia, A., et al. Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. 380, 741-751 (2019).